王進進， 王 旭

南京中醫(yī)藥大學 1基礎醫(yī)學院中醫(yī)學2009級 2第一臨床醫(yī)學院中醫(yī)內科教研室，南京210046

病理性妊娠及不孕癥是醫(yī)學界一直努力攻克的難題，多年來對其研究多停留在下丘腦－垂體－性腺軸的層次，隨著研究的不斷深入，甲狀腺功能異常導致不孕癥及病理妊娠受到了越來越多的重視。然而近年來卻發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能正常而甲狀腺自身抗體陽性的女性人群，其不孕及病理妊娠的發(fā)生率仍然很高，這就為一些不明原因的流產及不孕癥提供了可靠的解釋。甲狀腺自身抗體成為繼血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3），游離甲狀腺素（FT4），促甲狀腺激素（TSH）后實驗室檢查的另一個重點?？辜谞钕龠^氧化物酶抗體（TPO－Ab）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TG－Ab）、促甲狀腺激素受體抗體（TR－Ab）陽性不僅是自身免疫性甲狀腺疾病的特異性標志，也對探尋病理性妊娠及不孕癥的病因有重要意義。

1 自身免疫抗體對病理妊娠及不孕癥的影響

人體免疫系統(tǒng)主要包括細胞免疫和體液免疫，體液免疫又包括自身免疫和同種免疫。與生殖和妊娠密切相關的自身免疫抗體包括抗核抗體（ANA）、抗心磷脂抗體（ACA）、TPO－Ab、TG－Ab、TR－Ab。

1．1 非甲狀腺自身抗體ACA與ANA導致不良妊娠

關于ACA與ANA的研究先于甲狀腺自身抗體出現(xiàn)在影響病理性妊娠的抗體行列中，兩者與復發(fā)性自然流產（RSA）的關系最為密切。RSA是指連續(xù)2次或2次以上的自然流產，發(fā)生率約為1%，其病因十分復雜，近年研究認為RSA的發(fā)生與免疫因素有關。

ANA是一組自身抗細胞核內DNA、RNA、蛋白質或這些物質的復合物抗體的總稱。Stricker等［1］報道復發(fā)性流產患者中 ANA的陽性率為28%，高金瑜等［2］的研究中發(fā)現(xiàn)復發(fā)性流產患者ANA的陽性率為20%。ANA導致流產的發(fā)病機制：不少細胞核抗原具有RNA多聚酶的作用，這些抗原對于RNA的轉錄起著重要作用。ANA是一種與RNA相結合的抗體，因此可能引起RNA轉錄的障礙，進而影響蛋白質的表達，導致流產。也有人認為ANA干擾了細胞的分裂過程而致流產。

ACA是一種自身免疫性抗體，越來越多的資料顯示它與子癇前期、胎盤早剝、先天性畸形等病理性妊娠有密切關系，ACA異常是生殖障礙的危險標志，也與晚期RSA密切相關。國內林其德等［3］對301例排除了系統(tǒng)性紅斑狼瘡的復發(fā)性流產的患者進行ACA檢測，其陽性率為14．29%。ACA致病機制：①ACA與血管內皮細胞的磷脂成分結合，損傷血管內皮細胞，阻止血管內皮細胞釋放花生四烯酸，從而使前列腺素合成減少，引起血管收縮及血小板聚集。②血管內皮損傷使血小板粘附、聚集、釋放血栓素A2使血管內皮進一步收縮，血管內血栓形成，引起胎盤及蛻膜血管病變而導致流產。③ACA還可與β2－糖蛋白1（β2－GP1）結合抑制其抗凝血活性。④ACA也可激活補體，引起炎癥反應和血栓形成，導致流產［2］。

1．2 單純甲狀腺自身抗體異常與生殖及妊娠結局的關系

甲狀腺功能異常的患者多伴有生殖與妊娠的障礙，由于其很容易發(fā)現(xiàn)與診斷，通過激素水平的檢測和藥物的及時糾正可以獲得健康的妊娠結局。而近年來卻發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能正常伴有甲狀腺相關抗體陽性的人群其不孕及流產的發(fā)生率也很高。我國高金瑜等［2］檢測了100例有復發(fā)性流產史甲狀腺功能正常的患者及100例正常人，研究組甲狀腺自身抗體總陽性率（20%）顯著高于對照組（10%）。該研究同時比較甲狀腺自身抗體陽性組和陰性組中ANA和ACA的陽性率，兩組類似，故認為甲狀腺自身抗體是影響妊娠結局的獨立危險因素。

1．2．1 TPO－Ab對生殖及妊娠結局的影響 TPOAb又名抗甲狀腺微粒體抗體，由甲狀腺濾泡細胞合成，是催化甲狀腺激素合成的主要酶，在濾泡腔面的微絨毛處分布最為豐富，其生成和活性受TSH調節(jié)。TSH與TPO－Ab結合后會抑制酶的活性，引發(fā)補體效應，產生細胞毒作用而破壞甲狀腺細胞，導致甲狀腺機能減退。Premawardhana等［4］曾報道，育齡婦女血清中TPO－Ab陽性率達13．8%。研究表明TPO－Ab陽性合并TSH升高的人群中每年大約有15%發(fā)生臨床甲狀腺功能減退癥［5］；孕婦產后甲狀腺炎發(fā)生率、嚴重程度、分型與TPO－Ab水平呈正相關［6］，TPO－Ab水平過高可使流產機會增加［7］，孕期母親TPO－Ab陽性是與后代認知評分降低相關的最重要的因素［8］。

研究表明TPO－Ab可能與早產有關。Ghafoor等［9］研究評估1 500名巴基斯坦孕婦的妊娠結局與TPO－Ab的關系，發(fā)現(xiàn) TPO－Ab陽性率為11．2%，TPO－Ab陽性的孕婦有26．8%早產，大于TPO－Ab陰性的孕婦（8%），差異有統(tǒng)計學意義。Negro等［10］前瞻性研究意大利984例甲狀腺功能正常孕婦的早期妊娠TPO－Ab和早產的關系，其中115例孕婦TPO－Ab陽性，抗體陽性組的早產率明顯高于抗體陰性組。

多數(shù)學者認為不孕婦女TPO－Ab陽性率遠高于健康婦女。Poppe等［11］發(fā)現(xiàn)子宮內膜異位癥不孕者的TPO－Ab陽性率遠高于生育功能正常者。Krassas等［12］發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征不孕者TPO－Ab和TG－Ab陽性率遠高于正常生育者。Poppe等［13］發(fā)現(xiàn)行人類輔助生殖技術（ART）婦女TPO－Ab陽性率達18%，對照的同齡經產婦陽性率為8%，差異有統(tǒng)計學意義。

1．2．2 TG－Ab對生殖及妊娠結局的影響 TG－Ab包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，其中以IgG2活性最高。甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG）是甲狀腺素合成的主要場所，TG－Ab與TG結合后導致甲狀腺細胞破壞。我國流行病學調查顯示，女性人群中TG－Ab陽性率為11．22%［14］。妊娠期母體的免疫系統(tǒng)產生適度的免疫抑制，甲狀腺自身抗體TPO－Ab和TG－Ab在妊娠后滴度逐漸降低，分娩后反跳性增高［15］。Stagnaro－Green［16］對953例孕婦檢測TG－Ab，將所有早產孕婦124例列為研究組，余下829例足月分娩孕婦中隨機抽取124例列為對照組，結果發(fā)現(xiàn)TG－Ab陽性組早產（孕周＜32周）的危險性增加了2．5倍。

1．2．3 TR－Ab對生殖及妊娠結局的影響 TR－Ab是一種多克隆抗體，主要包括甲狀腺刺激性抗體（TS－Ab）和甲狀腺刺激阻滯性抗體（TSB－Ab）。它們與TSH受體結合，分別導致甲狀腺功能亢進和減退。如果母親體內TS－Ab占優(yōu)勢，則TS－Ab通過胎盤進入胎兒體內，模仿TSH作用，通過cAMP的介導，使T3、T4合成與分泌增加，導致新生兒甲亢。如果母親體內TSB－Ab起主要作用，則TSBAb通過影響胎兒TSH對甲狀腺的刺激效應，或直接阻斷cAMP的釋放，抑制甲狀腺的生長和功能，導致甲狀腺功能減低，并隨著新生兒體內TSB－Ab逐漸消失［17］。研究發(fā)現(xiàn)直至甲狀腺前體細胞移位至頸前正常位置（大約在10～12周），胎兒的TSH受體才開始表達［18］。缺乏功能性TSH受體的胎兒可出現(xiàn)甲狀腺功能減退和發(fā)育不全，但其甲狀腺的位置是正常的［19］。由于妊娠早期胎兒的TSH受體尚未表達，故此時母體循環(huán)中的TR－Ab對胎兒的甲狀腺功能影響不大。但是在妊娠中后期它與甲狀腺組織免疫性損傷密切相關，?？蓪е铝鳟a、死胎、早產、先天性畸形及嬰兒甲狀腺功能異常等，甚至引發(fā)下一代神經－心理－智力的改變［20］。

2 甲狀腺自身抗體異常導致生殖障礙與病理妊娠的機制

目前甲狀腺自身抗體異常導致不良妊娠結局的機制尚不明確，目前的假說主要有3種：①有研究者認為甲狀腺抗體陽性率升高只是一種異常免疫狀態(tài)的標志，而異常的免疫狀態(tài)可能導致不穩(wěn)定的植入過程，與流產或早產等不良妊娠間接相關。②甲狀腺是隱蔽抗原，妊娠期間甲狀腺處于高刺激狀態(tài)。雖然抗體陽性時甲狀腺激素未表現(xiàn)異常，但可以表明甲狀腺已受損害，僅處于亞臨床階段，其導致流產和早產的危險性明顯增加［21］。③甲狀腺抗體影響胎盤功能：妊娠期胎兒細胞經胎盤轉移到母體甲狀腺呈微嵌合狀態(tài)，可能導致甲狀腺抗體對胎盤反應性增高，出現(xiàn)胎盤功能降低，或甲狀腺抗體影響了胎盤激素，如人絨毛膜促性腺激素，甲狀腺抗體可能通過對胎盤的直接作用而阻礙妊娠過程，導致流產、死胎等不良妊娠結局［22］。動物實驗表明注射了人甲狀腺球蛋白的小鼠出現(xiàn)抗甲狀腺抗體，小鼠甲狀腺功能正常，但胚胎吸收率增高，胎盤及胚胎的重量減輕均較對照組明顯。胎盤組織中發(fā)現(xiàn)抗體，胚胎組織中未發(fā)現(xiàn)抗體，推測抗體直接導致胎盤的損害［23］。

3 甲狀腺自身抗體導致的自身免疫性甲狀腺疾病對妊娠的影響

自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）是女性最常見的自身免疫性疾病，育齡期婦女的患病率約為5%～10%，AITD也是導致甲狀腺功能異常最常見的原因。但AITD者也可以不伴甲狀腺功能異常而被漏診。AITD與生殖、自然流產的關系最為密切，排卵障礙以及流產者多易合并AITD［24］。

馬慧英［25］的研究表明在自身免疫性甲狀腺疾病患者的血清中，TR－Ab、TPO－Ab、TG－Ab水平顯著高于單純性甲狀腺腫組、自身免疫性疾病組和正常對照組（均P＜0．05）。也有報道認為這些抗體在自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉歸以及疾病的診斷、鑒別診斷等方面發(fā)揮著重要作用。TPOAb是介導AITD細胞毒性作用的主要抗體，可通過補體依賴的細胞毒性作用造成甲狀腺細胞的直接損傷［26］。通過對AITD甲狀腺自身抗體的臨床研究證實，TR－Ab在彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves，GD）的致病中起重要作用，而 TG－Ab、TPO－Ab，尤其是TPO－Ab在 橋本甲狀腺炎（Hashimoto Thyroiditis，HT）的致病中起重要作用，TPO－Ab可以作為AITD特征性的診斷指標［27］。

4 甲狀腺抗體異常的治療原則與方法

自身抗體陽性者，原則上是抗凝治療。Galli等［28］認為用低分子肝素與小劑量阿司匹林聯(lián)合及規(guī)范化治療可使妊娠率由原來0～40%提高到70%～80%；采取抗免疫抑制療法治療，用小劑量免疫球蛋白治療的成功率為95%［1］。有報道提出左旋甲狀腺素治療可以降低抗甲狀腺抗體陽性者妊娠失敗的風險［29］。高金瑜等［2］對于甲狀腺抗體陽性者妊娠前3個月開始使用潑尼松和阿司匹林治療，已取得數(shù)例成功。另外，在臨床治療過程中，動態(tài)監(jiān)測甲狀腺自身抗體活性可以指導臨床用藥。比如GD患者TR－Ab活性呈下降趨勢表明治療恰當；如果TRAb活性不降反而升高，說明病情反復，需要增加藥物劑量或者是延長藥物減量階段；如果甲狀腺功能恢復正常，但TR－Ab值仍為陽性，說明GD的發(fā)病因素仍然存在，應繼續(xù)服用維持劑量持續(xù)治療至TR－Ab轉為陰性，否則停藥后易復發(fā)，這在臨床上已經得到驗證［30］。

5 結語

全面檢查甲狀腺相關指標，明確甲狀腺相關疾病及抗體異常對妊娠的影響，盡早確立適當?shù)闹委熢瓌t，對病理性妊娠及不孕癥的防治具有重大的意義，長遠來看可以提高人口素質。

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