黃 琴，何慶南

(1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410000；2.長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院)

激素耐藥型腎病綜合征(SRNS)是一種臨床表現(xiàn)為低白蛋白血癥、尿中含大量蛋白及高膽固醇血癥的疾病。目前關(guān)于SRNS診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病機(jī)制及臨床診斷在國(guó)內(nèi)外仍存在一定的爭(zhēng)議，本研究將以綜述的方式對(duì)目前SRNS臨床研究進(jìn)展作一概述，旨在為臨床SRNS臨床診治提供新的指導(dǎo)思想。

1 SRNS臨床發(fā)病機(jī)制

目前引起SRNS的臨床因素較多，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，近年越來越多的研究顯示，SRNS發(fā)病是由多種單一因素共同作用引起的。

1.1 糖皮質(zhì)激素受體(GR)與SRNS的關(guān)系 糖皮質(zhì)激素可介導(dǎo)GR而發(fā)揮作用，因此GR數(shù)量一次或GR蛋白或基因結(jié)構(gòu)發(fā)生變異可能與SRNS的發(fā)病具有密切關(guān)系。易玲等[1]研究發(fā)現(xiàn)，在特發(fā)性腎病綜合征(INS)中GR水平陽(yáng)性者其對(duì)糖皮質(zhì)激素治療較敏感，反之，其敏感性較低。GR包含兩種亞型，分別為GRα與GRβ。余自華等[2]認(rèn)為GRβ屬于GC內(nèi)源性效應(yīng)因子。王亭等[3]研究認(rèn)為，GRβ亢奮導(dǎo)致GRα與GRβ比例失衡與INS發(fā)病機(jī)制具有密切的關(guān)系。近年隨著人們對(duì)SRNS研究的深入，GR基因NR3C1上GC耐藥基因多態(tài)性與SRNS的關(guān)系引起人們的關(guān)注。Zalewski等[4]通過研究發(fā)現(xiàn)，SRNS患者中NR3C1基因多態(tài)性頻率顯著高于激素敏感型患者，另外，轉(zhuǎn)錄共激活的因子在機(jī)體耐藥性中也起到非常重要的作用。

1.2 腎病理因素的改變與SRNS的關(guān)系 不同的病理因素對(duì)SRNS的影響存在較大的差異,臨床上表現(xiàn)為耐藥性的腎病患者中，微小病變型腎病(MCD)占5%～15%，膜增殖型腎小球腎炎(MPGN)占80%～100%，系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)占50%，纖維樣腎小球腎炎占100%[5]。Sato等[6]對(duì)250例耐藥性腎病綜合征患兒臨床資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示30.0%為FSGS、22.0%為MsPGN、10.4%為MCD、19.6%為IgA腎病，6.8%為MPGM,其他類型占0.4%。由此可見，SRNS患者臨床病理類型以非微小病灶為特點(diǎn)，其中以FSGS、MsPGN較為常見。

1.3 單基因突變與SRNS的關(guān)系 近年國(guó)外相關(guān)研究指出[7]，SRNS患者體內(nèi)某些致病基因如WT1、ACTN4、NPHS1、NPHS2及CD2AP等發(fā)生變異可誘發(fā)非先天性/非家族性散發(fā)性SRNS，其中以WT1及NPHS2相關(guān)報(bào)告較多。李少軍等[8]在SRNS患者中發(fā)現(xiàn)存在NPHS2基因突變情況。Trebble等[9]152例散發(fā)性SRNS患兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)有19%的患兒存在NPHS2突變。Attilio等[10]對(duì)172例散發(fā)性SRNS患兒進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有10.5%的患兒存在NPHS2基因突變。近年相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[11]，NPHS2基因突變主要以復(fù)合雜合子及復(fù)合存合子的方式發(fā)生基因突變。目前發(fā)現(xiàn)的基因突變主要為點(diǎn)突變，患兒基因片段中無存在重組或丟失的情況,WT1基因突變主要見于彌散心系膜硬化或FSGS疾病中。Dai等[12]對(duì)37例散發(fā)性SRNS患兒第8、9個(gè)外顯子進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單側(cè)睪丸易位、尿道下裂及合并膈疝的1例患兒存在WT1基因突變。

1.4 免疫因素與SRNS的關(guān)系 近年國(guó)內(nèi)外學(xué)者[13]已相繼證實(shí)人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因突變與SRNS的發(fā)生具有密切的關(guān)系，從而提示免疫遺傳差異可能與腎病綜合征耐藥性有關(guān)。Mubarak等[14]發(fā)現(xiàn)，SRNS患者腎小管中Th2型細(xì)胞因子表達(dá)水平顯著高于Th1型細(xì)胞因子，從而提示Th2與Th1相互作用及平衡可能與激素耐藥性具有密切的關(guān)系。Bińczak等[15]發(fā)現(xiàn)SRNS患兒經(jīng)激素治療后白細(xì)胞表明TNFR1及TNFR2蛋白表達(dá)水平顯著高于未應(yīng)用激素治療前。Aloni等[16]發(fā)現(xiàn)SRNS患兒經(jīng)激素治療后血清中TNF-β水平顯著升高，而IL-13水平顯著下降，從而提示腎病綜合征激素耐藥的發(fā)生與Th1及Th2免疫T細(xì)胞水平失衡有關(guān)。

1.5 脂肪代謝與SRNS的關(guān)系 Kamei等[17]通過敲除LDL調(diào)節(jié)蛋白ApoE基因發(fā)現(xiàn)大鼠對(duì)激素治療的敏感性顯著增強(qiáng)，而重新對(duì)大鼠植入ApoE基因后腎病綜合征大鼠對(duì)激素的耐受性顯著增強(qiáng)。Kim等[18]根據(jù)INS患兒對(duì)激素的敏感性情況將107例患兒分為敏感型INS及耐藥型INS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)耐藥型INS患兒中E2等位基因頻率顯著高于敏感型INS，從而提示E2等位基因與激素耐藥性具有密切的關(guān)系。

2 SRNS臨床治療研究進(jìn)展

2.1 甲潑尼龍靜脈沖擊治療 大劑量靜脈滴注甲潑尼龍具有強(qiáng)效消炎及抑制免疫的功能，能在較短的時(shí)間內(nèi)促進(jìn)尿蛋白轉(zhuǎn)陰。Fujinaga等[19]對(duì)48例SRNS患兒應(yīng)用甲潑尼龍靜脈治療，劑量為15～30mg/kg，溶于10%葡萄糖液100～200ml中靜脈滴注，3d為1療程，病情嚴(yán)重者，可延長(zhǎng)治療療程，一般連續(xù)應(yīng)用3～5療程，治療結(jié)束后改為口服2mg/d潑尼松維持治療，治療結(jié)束后經(jīng)檢查有90%的SRNS患兒尿蛋白轉(zhuǎn)陰。患兒不良反應(yīng)表現(xiàn)為偶有惡心、嘔吐、食欲不振、味覺改變，有1例患兒出現(xiàn)心律失常，患兒經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀相關(guān)癥狀均消失。

2.2 免疫抑制劑(ISA)治療

2.2.1 環(huán)磷酰胺(CTX) 目前國(guó)外學(xué)者仍將CTX作為SRNS患兒治療的一線藥物。Nickavar等[20]對(duì)CTX治療SRNS患兒的臨床療效進(jìn)行Mate分析，收集過去近30年CTX治療SRNS的臨床效果的相關(guān)文獻(xiàn)，其分析認(rèn)為CTX治療SRNS的臨床效果優(yōu)于潑尼松。CTX臨床應(yīng)用方法為：總應(yīng)用劑量為500～750mg/m2,每天劑量為8～12mg/ m2，連續(xù)應(yīng)用2d停藥1d，持續(xù)用藥2周，治療期間額外補(bǔ)充液體20ml/kg。

2.2.2 環(huán)孢素A(CysA) CysA治療CTX的臨床療效近年也受到人們的關(guān)注。Aizawa等[21]研究對(duì)45例SRNS患兒應(yīng)用激素6周后，將發(fā)生耐藥的患兒隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組，對(duì)照組僅給予支持性療法，觀察組每天給予5～6mg/kg CysA持續(xù)靜脈治療6個(gè)月，觀察組患兒總緩解率為59%，對(duì)照組總緩解率為15%，但其具有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，尤其是對(duì)腎臟毒副作用較高，患兒停藥后容易復(fù)發(fā)，因此影響其臨床應(yīng)用。

2.2.3 酶酚酸酯(MMF) MMF在治療SRNS中具有較好的臨床應(yīng)用前景，目前不少研究表明MMF具有較高的緩解率及較低的毒副反應(yīng)率以及復(fù)發(fā)率。Ding等[22]研究指出，MMF治療SRNS臨床療效優(yōu)于GC或CysC，其患兒停藥后復(fù)發(fā)率較低。Tory等[23]應(yīng)用每天250～500mg/m2的MMF治療經(jīng)傳統(tǒng)方案治療無效的SRNS患者，療程為6個(gè)月，結(jié)果顯示患兒治療后血脂水平及尿蛋白水平顯著改善。MMF對(duì)肝腎無毒副作用，應(yīng)用MMF能有效減輕免疫抑制劑對(duì)機(jī)體的毒副作用，并能有效提高患者有效性。此外，MMF不會(huì)引起機(jī)體出現(xiàn)血小板減少、白細(xì)胞減少或消化道癥狀等系統(tǒng)損傷性疾病。

2.2.4 咪唑立賓(MZR) 磷酸化MZR能有效抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶生成，從而阻斷GMP生成，抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖，因此對(duì)SRNS患兒應(yīng)用3mg/kg MZR進(jìn)行治療能有效延長(zhǎng)患兒緩解期，改善患兒臨床癥狀。Trebble等[24]對(duì)12例SRNS患者應(yīng)用MZR口服治療，每次6mg/kg,2次/周，從而能有效降低尿蛋白及激素應(yīng)用量，減少機(jī)體不良反應(yīng)，并能維持尿蛋白在較低的水平，但其可增加患者高尿酸血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.5 來氟米特(LEF) LEF可通過抑制二氫乳清酸脫氫酶活性從而能抑制嘧啶的合成及酪酸激酶活性，進(jìn)而可阻斷細(xì)胞信號(hào)傳輸，抑制B細(xì)胞增殖及NF-κB細(xì)胞活化，進(jìn)而抑制抗體產(chǎn)生。LEF在腎臟疾病治療中目前仍處于臨床研究階段。Santin等[25]認(rèn)為對(duì)SRNS患者應(yīng)用0.8～1.2mg/kg的LEF，持續(xù)應(yīng)用3d是安全有效，隨后可將LEF用量調(diào)整為2mg/d，療程為36個(gè)月。目前LEF治療不良反應(yīng)主要為一過性轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹及白細(xì)胞水平下降、胃腸道反應(yīng)及可逆性脫發(fā)等。

2.3 ACE抑制劑 ACE抑制劑能有效降低血壓及尿蛋白水平，對(duì)難以控制的尿蛋白具有一定的抑制作用，臨床上對(duì)于SRNS患者，且血壓水平控制在130/80mmHg以下者，可考慮應(yīng)用ACE抑制劑延緩SRNS患者病情進(jìn)展，臨床上常用的ACE抑制劑包括2.5～5.0mg/d貝那普利、0.5～1.0mg/kg的卡托普利、0.2kg/d的依那普利。

2.4 他汀類降血脂藥物 他汀類降類是臨床用于將血脂類藥物，近年相關(guān)研究指出[23]，他汀類降血脂藥物具有改善細(xì)膜細(xì)胞增生、局部單核細(xì)胞浸潤(rùn)、增加腎小管與基質(zhì)間質(zhì)炎癥反應(yīng)及纖維化作用。同時(shí)他汀類藥物還可降低血漿中脂蛋白水平，從而減少尿液中蛋白含量。

3 小 結(jié)

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)SRNS的臨床作用機(jī)制主要包括糖皮質(zhì)受體功能基因多態(tài)性、腎病理因素的改變、單基因突變、免疫因素、脂肪代謝、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的的改變。其中以散發(fā)性SRNS患兒中存在NPHS2 基因突變?cè)跉W美國(guó)家占20% ～ 30%尤為引人注意，應(yīng)引起國(guó)內(nèi)研究者對(duì)此重視，對(duì)于有條件者在對(duì)SRNS進(jìn)行治療時(shí)可開展NPHS2突變篩查，以提高SRNS臨床治療效果。目前常用于治療SRNS的藥物包括甲潑尼龍、ISA、ACE抑制劑、他汀類降血脂藥物。這些藥物在治療SRNS上各有利弊，臨床可根據(jù)SRNS患者實(shí)際情況選取合適的治療方案，以提高患者治療效果。

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