張自輝，葉紅

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌 443002)

胰島素樣生長(zhǎng)因子1及其受體與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系研究進(jìn)展

張自輝，葉紅

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌 443002)

子宮內(nèi)膜癌是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，隨著對(duì)子宮內(nèi)膜癌分子機(jī)制研究的不斷深入，針對(duì)其發(fā)病機(jī)制及靶向治療的研究已成為新的研究熱點(diǎn)。研究表明，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)及其受體在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的惡性表型轉(zhuǎn)化、生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移等方面具有重要作用。靶向IGF-1/ IGF-1R治療子宮內(nèi)膜癌可顯著抑制子宮內(nèi)膜癌的增殖和侵襲能力，增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。因此，將IGF-1/IGF-1R作為子宮內(nèi)膜癌治療潛在靶點(diǎn)具有重要的臨床意義。

胰島素樣生長(zhǎng)因子1；子宮內(nèi)膜癌；靶向治療

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2014.19.1130

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，多表現(xiàn)為絕經(jīng)后陰道出血，其癥狀出現(xiàn)較早，早期診斷較易，預(yù)后較好。然而，近年來(lái)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率不斷增加，其發(fā)病機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。目前針對(duì)子宮內(nèi)膜癌分子機(jī)制研究的不斷深入，其發(fā)生發(fā)展機(jī)制及靶向治療受到廣泛關(guān)注。研究表明，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)及其受體在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[1]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)：在子宮內(nèi)膜癌中IGF-1R表達(dá)顯著增加，并且與子宮內(nèi)膜癌的分級(jí)和分期顯著相關(guān)[2]。因此，本文綜述了近年來(lái)IGF-1及其受體在子宮內(nèi)膜癌中的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 IGF-1及其受體生物學(xué)特性

IGF-1是促有絲分裂生長(zhǎng)因子家族成員，由70個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈蛋白，參與調(diào)節(jié)激素合成和分泌、細(xì)胞趨化遷移以及細(xì)胞免疫功能。研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1與胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體(Insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R)結(jié)合發(fā)揮其功能，包括跨膜異源的有絲分裂信號(hào)、抗細(xì)胞凋亡和轉(zhuǎn)化作用[3]。IGF-1R是位于細(xì)胞膜上的酪氨酸激酶受體，由2個(gè)α亞基和2個(gè)β亞基共價(jià)結(jié)合的多肽鏈組成，其α亞基位于細(xì)胞外并決定配體的特異性，β亞基為酪氨酸激酶活性區(qū)。當(dāng)配體與IGF-1R的α亞基結(jié)合，引起β亞基構(gòu)象改變，從而促進(jìn)IGF-1R磷酸化，并參與胞內(nèi)第二信使傳遞途徑進(jìn)而發(fā)揮其生物學(xué)功能。

研究證實(shí)，IGF-1與IGF-1R結(jié)合可引起β亞基磷酸化，激活腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的下游蛋白[4]。IGF-1R的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域與多個(gè)胞內(nèi)第二信使途徑相關(guān)聯(lián)，如Ras-Raf-MAPK和磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)/Akt信號(hào)途徑[5]，可促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。研究還發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤來(lái)源的細(xì)胞系均高表達(dá)IGF-1R，從而促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖；而抑制IGF-1R的表達(dá)可阻止IGF-1刺激引起的細(xì)胞增殖[6]。因此，IGF-1R不僅在正常的細(xì)胞周期中具有重要作用，其在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中也扮演著關(guān)鍵角色。在正常的子宮內(nèi)膜中，IGF-1的表達(dá)和信號(hào)的周期性變化可通過(guò)影響子宮內(nèi)膜增生、分泌和月經(jīng)周期從而調(diào)節(jié)絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜向絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜的過(guò)渡。近年來(lái)的研究認(rèn)為，IGF-1R在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，IGF-1R基因表達(dá)的改變對(duì)子宮內(nèi)膜癌惡性表型的發(fā)展具有重要意義[2-3]。

2 IGF-1及其受體與子宮內(nèi)膜癌

研究表明，IGF-1與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系[1]。IGF-1及其受體涉及的信號(hào)通路參與子宮內(nèi)膜癌的生長(zhǎng)、增殖、侵襲以及轉(zhuǎn)移等。孫紅敏等[7]采用Western Blot方法檢測(cè)子宮內(nèi)膜癌組織中IGF-1R的表達(dá)情況，研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌組織中IGF-1R的表達(dá)顯著高于子宮內(nèi)膜組織，且與臨床分期正相關(guān)。近年來(lái)研究表明，IGF-1R與子宮內(nèi)膜癌的轉(zhuǎn)移有關(guān)，特別是與其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Pengchong等[2]對(duì)子宮內(nèi)膜癌中IGF-1R及運(yùn)用D2-40標(biāo)記的淋巴管進(jìn)行檢測(cè)，提示IGF-1R在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況顯著相關(guān)，這說(shuō)明IGF-1R可能通過(guò)某種途徑促進(jìn)淋巴管的生成和轉(zhuǎn)移，但其具體機(jī)制仍不清楚。侯亞莉[8]采用免疫放射分析法檢測(cè)35例子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月的血清IGF-1表達(dá)水平，結(jié)果顯示低分化子宮內(nèi)膜癌患者血清IGF-1水平顯著高于高、中分化者，且與術(shù)前IGF-1水平相比，術(shù)后1個(gè)月時(shí)IGF-1水平明顯降低。因此，術(shù)前術(shù)后檢測(cè)IGF-1水平有助于評(píng)估療效，并能指導(dǎo)術(shù)后的輔助治療。

子宮內(nèi)膜癌中IGF-1及IGF-1R的高表達(dá)與多種因素有關(guān)。胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(Insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3)是IGF的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其可與IGF-1高親和力結(jié)合形成轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物，因此IGFBP-3與IGF-1結(jié)合可調(diào)節(jié)IGF-1與IGF-1R的結(jié)合，從而調(diào)節(jié)IGF-1的生理功能。研究證實(shí)，血液循環(huán)中高水平IGFBP-3可以降低子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。在子宮內(nèi)膜樣卵巢癌中，IGFBP-3可抑制癌細(xì)胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移，但不能抑制癌細(xì)胞的增殖[9]。Gribben等[10]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌中IGFBP-3的表達(dá)水平與癌細(xì)胞的遷移能力呈負(fù)相關(guān)，IGFBP-3可抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的遷移力。此外，抑癌基因p53與IGF-1R的表達(dá)水平密切相關(guān)。Attias-Geva等[11]研究發(fā)現(xiàn)，p53可能與鋅指蛋白1(Sp1)相互作用參與抑制IGF-1R基因啟動(dòng)子來(lái)調(diào)控IGF-1R基因的表達(dá)。

總之，在子宮內(nèi)膜癌中，IGF-1R通過(guò)某些機(jī)制介導(dǎo)腫瘤的生長(zhǎng)、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，并且和組織學(xué)分級(jí)和臨床分期顯著相關(guān)，因此，檢測(cè)IGF-1R的表達(dá)可能有助于評(píng)估子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后，而針對(duì)IGF-1R的靶向治療子宮內(nèi)膜癌具有廣闊的研究?jī)r(jià)值。

3 靶向IGF-1R治療與子宮內(nèi)膜癌

由于IGF-1及其受體在腫瘤中發(fā)生發(fā)展中的重要作用，其在癌癥靶向治療中是一個(gè)非?；钴S的治療靶點(diǎn)。IGF-1R靶向治療主要涉及以下幾個(gè)方面：(1)采用RNA干擾(RNAi)技術(shù)、反義寡核苷酸技術(shù)，靶向沉默IGF-1R基因，阻斷其信號(hào)通路，抑制相關(guān)蛋白的表達(dá)；(2)合成IGF-1R的單克隆抗體，利用該抗體對(duì)IGF-1R的高親和力，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制IGF-1與其受體的相互作用，即封鎖配體-受體間的相互作用；(3)運(yùn)用酪氨酸激酶抑制劑抑制IGF-1R的激活，從而阻斷其下游的信號(hào)通路。近年來(lái)已采用多種方法在體內(nèi)或體外阻斷IGF-1R的信號(hào)，包括單克隆抗體、IGF-1R反義寡核苷酸、小干擾RNA和酪氨酸激酶抑制劑等[3]。

RNA干擾(RNAi)是利用同源性雙鏈RNA誘發(fā)序列特異的轉(zhuǎn)錄后基因沉默現(xiàn)象，通過(guò)使mRNA發(fā)生降解而抑制相關(guān)蛋白表達(dá)。近年來(lái)，RNAi技術(shù)發(fā)展迅速，由于其具有高效、特異以及可遺傳性等特點(diǎn)[12]，同時(shí)可有效的沉默特定基因，已經(jīng)成為基因的靶向治療的研究熱點(diǎn)，同時(shí)也為腫瘤的基因治療提供了一個(gè)新方向。舒珊榮等[13]采用RNA干擾技術(shù)沉默IGF-1R基因?qū)ψ訉m內(nèi)膜癌細(xì)胞增生及裸鼠成瘤的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，靶向IGF-1R基因的siRNA可以有效地抑制IGF-1R基因的表達(dá)，從而促使細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)及成瘤作用。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)采用siRNA干擾技術(shù)沉默IGF-1R的表達(dá)，通過(guò)抑制下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)，可增強(qiáng)子宮內(nèi)膜癌對(duì)順鉑的化療敏感性。

IGF-1R單克隆抗體可以通過(guò)干擾配體與受體的結(jié)合而阻斷受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。近年來(lái)已研發(fā)多種IGF-1R的單克隆抗體，如MK0646、AMG-497、AVE-1642、IMC-A12等。MK-0646是一種重組的人源化IgG1單克隆抗體，該抗體對(duì)人IGF-1R具有高親和力并抑制腫瘤細(xì)胞中IGF-1R的功能。MK-0646抑制IGF-1與細(xì)胞膜上IGF-1R的結(jié)合，阻斷受體激活和下游信號(hào)通路(PI3K/AKT和MAPK)，從而抑制IGF-1R介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)[14]。Bitelman等[15]研究發(fā)現(xiàn)MK-0646顯著下調(diào)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的IGF-1R的表達(dá)，抑制癌細(xì)胞的增殖，消除IGF-1對(duì)癌細(xì)胞的抗凋亡作用，并增強(qiáng)順鉑對(duì)子宮內(nèi)膜癌的細(xì)胞毒作用。Attias-Geva等[16]研究表明，單克隆抗體IMC-A12可阻斷IGF-1誘導(dǎo)的IGF-1R磷酸化，導(dǎo)致PI3K和MAPK下游信號(hào)通路部分失活，從而抑制IGF-1刺激引起的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡。這可能與單克隆抗體抑制IGF-1誘導(dǎo)的IGF-1R磷酸化，從而阻斷了IGF-1R引起相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化有關(guān)，但是其相關(guān)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

此外，另一種癌癥的靶向治療策略是采用酪氨酸激酶抑制劑抑制IGF-1R的激活，阻斷IGF-1的相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)，從而靶向治療子宮內(nèi)膜癌。NVP-AEW541是一種吡咯并嘧啶衍生物，能特異性的抑制IGF-1R酪氨酸激酶活性。NVP-AEW541能阻斷IGF-1誘導(dǎo)的IGF-1R自身磷酸化，從而阻斷IGF-1R信號(hào)通路。Attias-Geva等[17]研究表明NVP-AEW541可以阻斷IGF-1刺激引起的IGF-1R磷酸化，抑制IGF-1R在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中的活性，阻斷IGF-1介導(dǎo)的信號(hào)通路，從而抑制癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡?？傊訬VP-AEW541為代表的酪氨酸激酶抑制劑在子宮內(nèi)膜癌的靶向治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

4 展望

大量研究表明，IGF-1及其受體在調(diào)控子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞向惡性表型轉(zhuǎn)化方面具有重要作用，IGF-1R可促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移并抑制凋亡。針對(duì)IGF-1R的靶向治療則可阻斷IGF-1R的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。因此，深入探討IGF-1及其受體在子宮內(nèi)膜癌中的作用機(jī)制具有重要意義，同時(shí)，將IGF-1R作為子宮內(nèi)膜癌治療靶點(diǎn)也具有廣闊的應(yīng)用前景。

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R737.33

A

1003—6350（2014）19—2872—03

2014-04-29)

湖北省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(編號(hào)：B2013176)

葉紅。E-mail：yehong998@hotmail.com