李夢東，聶青和

肝功能不全（liver insufficiency）一詞表明肝臟功能的損害，而肝衰竭除肝功能損害外，還涵蓋了更廣泛的臨床、生化及神經(jīng)精神系統(tǒng)的異常[1]。肝功能不全的代償期、失代償期早有明確界定[2]，在失代償與肝衰竭之間會有一個間歇，有人把失代償期與肝衰竭混淆是不妥的。急、慢性肝衰竭的病死原因多與并發(fā)癥相關(guān)。因此，從治療效果的角度來看，及早診斷、及早防治并發(fā)癥顯得特別重要[3]。

1 肝性惱病（HE）

HE的病因及其發(fā)病機制頗為復(fù)雜，HE是否是診斷肝衰竭的必備條件抑或是肝衰竭的并發(fā)癥的問題尚有不同意見。肝昏迷一詞被用于表明急性或慢性肝衰竭的終末期。早期發(fā)現(xiàn)亞臨床型肝性腦病的意義重大，目前雖有多種診斷方法，但對其敏感性及診斷價值均有待深入研究[4]。在急性或慢性嚴重肝病的病程中，應(yīng)經(jīng)常想到患者隨時有發(fā)生HE的可能，臨床醫(yī)生對肝性腦病的誘發(fā)因素應(yīng)特別警惕，并加以避免。在急性肝衰竭（ALF）患者中，被認為炎癥在HE的發(fā)病中起重要作用，腦水腫也較多見。在慢加急性肝衰竭（ACLF）患者中，炎癥和血氨在HE的發(fā)病中起協(xié)同作用。在慢性肝衰竭（CLF）患者，血氨在HE的發(fā)病中起重要作用。降氨治療在部分CLF患者中有效，在ALF患者中完全無效，支持上述觀點。近期大量研究證明在ALF的發(fā)病機制中，免疫應(yīng)答的啟動與膿毒血癥導(dǎo)致的休克頗為相似，表現(xiàn)為全身炎癥反應(yīng)綜合征（SⅠRS）。1992年 Bone et al首先提出 SⅠRS 這一術(shù)語，并提出應(yīng)具有下述條件的兩項以上：（1）體溫＞38℃ 或＜36℃；（2）心率＞90 次/min；（3）呼吸＞20 次/min，或 PaCO2＜32 mmHg（＜4.3 kPa）；（4）WBC＞12000/mm3或＜4000/mm3或帶狀幼稚細胞＞10%，才能確定這一診斷。研究表明SⅠRS的嚴重程度與多器官功能不全及病死率密切相關(guān)。SⅠRS的構(gòu)成特征是循環(huán)性促-炎癥細胞因子（pro-inflammatory cytokines，如TNF-α、ⅠL-1、ⅠL-6）及抗炎癥細胞因子（ⅠL-10）兩者均升高，但作用相反。先是局部的組織損傷或微生物入侵，通過激活巨噬細胞、多形核細胞、內(nèi)皮細胞及補體系統(tǒng)，釋放大量天然免疫介質(zhì)。通過趨化性介質(zhì)（chemokines）的釋放及內(nèi)皮細胞的活化作用，招致大量循環(huán)性免疫效應(yīng)細胞，如大單核細胞、淋巴細胞的積聚，使局部免疫應(yīng)答增強，此反應(yīng)雖有助于清除病原體，促進組織修復(fù)，但同時，循環(huán)中的中性粒細胞、B細胞及T細胞活化后的釋放血管活性介質(zhì)，加之血小板及凝血系統(tǒng)連鎖反應(yīng)，造成血管通透性增加。對全身性促-炎癥細胞因子釋放的對應(yīng)策略是抗-炎癥細胞因子（ⅠL-4、ⅠL-10、TGF-β）的大量釋放，這是一種反相調(diào)節(jié)，藉以保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，并防止過度的炎癥反應(yīng)，稱為代償性抗炎癥應(yīng)答綜合征（CARS）。這種情況會使大單核細胞的功能及表型發(fā)生重大改變，使其發(fā)生去活化作用，這是SⅠRS的發(fā)生與發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。此時，促炎癥細胞因子分泌下降，伴有大單核細胞抗原遞呈能力的丟失，而ⅠL-10的產(chǎn)量仍在增加，形成了“過度的”免疫抑制作用。促-炎癥細胞因子的產(chǎn)生終止和大單核細胞的去活化作用所造成的臨床后果是：反復(fù)感染而不能清除病因，多器官功能衰竭即將出現(xiàn)。

腦內(nèi)氨濃度升高，促使腦細胞及膠質(zhì)細胞的水腫，進而顱內(nèi)壓升高是發(fā)生HE的關(guān)鍵因素[5]。神經(jīng)類固醇（neurosteroids）可保護血-腦屏障（BBB）的通透性，從而降低氨的毒性。有人將L-鳥氨酸（L-ornithine）及 L-門冬氨酸鹽（L-aspartate）制成穩(wěn)定的“LOLA”制劑，可使氨的產(chǎn)生下降，并增加其從體內(nèi)排出[6]。然而，氨解毒后所產(chǎn)生的谷氨酰胺，有可能藉體內(nèi)的谷氨酰胺酶再轉(zhuǎn)變成谷氨酸鹽及氨，故已不推薦把LOLA制劑用于對肝衰竭患者的治療[7]。N-乙酰半胱氨酸（NAC）雖是一個有效的解毒劑，可補充足量的肝內(nèi)谷胱甘肽，用于治療肝衰竭患者的利弊，尚待探討。苯甲酸鈉在尿素循環(huán)中可提高氨的周轉(zhuǎn)，也能達到解毒效果，苯甲酸鈉或苯乙酸鈉的應(yīng)用，可與氨結(jié)合形成馬尿酸，從腎排出。苯甲酸鈉已經(jīng)成功地被用于治療尿素合成中的先天性缺陷。鳥氨酸苯乙酸鹽（ornithine phenylacetate，OP）是一種新的降氨制劑，對HE的療效處在研究階段。谷氨酸鹽N-甲基-D-天冬氨酸鹽受體抑制劑，memantine有降顱內(nèi)壓作用，也處于研究中。鑒于發(fā)生HE時的神經(jīng)精神癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)的紊亂，某些作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物已經(jīng)引起重視，如氟馬西尼（flumazenil，安易醒）、左旋多巴（L-dopa）、吡拉西坦（piracetam，酰胺吡酮，腦復(fù)康）、甲氯芬酯（centrofenoxine，氯酯醒，遺尿?。?、溴隱亭（bromocriptine，溴麥角環(huán)肽），甚至于硫噴妥鈉、苯妥英鈉、吲哚美辛（indomethacin）、異丙酚（propofol）等及鋅類等的應(yīng)用范圍及療效均在探索中[8]。

2 自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）及其它感染

約80%ALF患者有致命性細菌感染，約有10%病例死于細菌感染。當發(fā)生感染時，發(fā)熱及血白細胞增加常常不明顯，然而前降鈣素（procalcitonin）可增高（＞0.58 ng/ml），現(xiàn)認為是細菌感染的可靠指標。呼吸系統(tǒng)及尿路是最常見的感染部位。急性肝衰竭時55%患者有高胰淀粉酶血癥，20%～30%病人在臨床上及超聲波檢查可證明有胰腺炎存在。SBP是肝硬化腹水患者的常見而嚴重的并發(fā)癥[9]。一旦確診或疑診SBP，應(yīng)立即開始經(jīng)驗性抗菌治療，而不需要等待腹水培養(yǎng)和體外藥敏試驗結(jié)果。最初的抗菌治療應(yīng)覆蓋腸桿菌科的革蘭陰性需氧菌和非腸球菌的鏈球菌，其后可根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果進行調(diào)整。此外，所選抗菌藥物的藥代動力學(xué)特點必須足以治療腹膜感染（例如腹水抗生素濃度應(yīng)＞致病微生物的MⅠC90），并遵循“早期、足量、聯(lián)合、廣譜、避免肝腎毒性”的原則。

對β內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏的病人可選用氟喹諾酮類藥物?？咕委煹寞煶桃话銥?周，腹水培養(yǎng)陰性作為治療的終點[10]。在抗菌治療2日后至少復(fù)查1次腹水PMN計數(shù)，若PMN計數(shù)較前減少幅度＜25%，則表明抗菌治療失敗，應(yīng)及時更換抗菌藥物。

3 肝腎綜合征（HRS）

腎衰竭并非肝衰竭或肝硬化的獨立并發(fā)癥，而是復(fù)雜綜合征，如ACLF的一部分，其病死率會進一步增高。HRS是終末期肝病的嚴重并發(fā)癥。該病常繼發(fā)于應(yīng)用利尿劑、止血藥物、胃腸道出血、感染、電解質(zhì)紊亂、大量放腹水、劇烈嘔吐、嚴重腹瀉等之后。HRS病情頑固，預(yù)后險惡，功能性腎衰竭持續(xù)存在和發(fā)展也可導(dǎo)致腎臟實質(zhì)性損害，而致急性腎功能衰竭。這種腎機能不全大多因腎皮質(zhì)血管的大片收縮，伴腎小球濾過率的劇烈下降，尿量＜500 ml/d，并可能發(fā)生無尿。此時，患者的病死率約在95%以上。肝衰竭患者中約有50%會發(fā)生腎功能不全，可表現(xiàn)為：（1）由于低血容量而發(fā)生腎前性腎功能衰竭；（2）急性腎小管壞死，其原因主要是循環(huán)性低血壓。尿中鈉濃度較高（50～70 mmol/L），尿肌酐/血清肌酐的商值下降（＜20），或尿中尿素/血清尿素值下降（＜3）。HRS可分為兩型：1型HRS表現(xiàn)為急進性腎衰竭，患者血肌酐在2周內(nèi)升高超過基礎(chǔ)值的2倍，測定值超過226μmol/L（2.5 mg/dl）。2型HRS則表現(xiàn)為穩(wěn)定、進展緩慢的中度腎衰竭，血肌酐為 133～226 μmol/L（1.5～2.5 mg/dl），突出表現(xiàn)為難治性腹水。1型HRS的患者預(yù)后很差，80%患者在2周內(nèi)死亡。2型HRS常發(fā)生于肝功能相對較好的患者，這些患者的主要問題是對利尿劑無反應(yīng)的腹水，腎功能衰竭進展緩慢。目前對HRS尚無有效治療。肝衰竭合并HRS患者常存在明顯的凝血功能障礙、內(nèi)環(huán)境紊亂以及代謝產(chǎn)物堆積。人工肝有效。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)治療可以改善腎功能，提高患者的生存率，與血管收縮劑、人血白蛋白聯(lián)合應(yīng)用可作為一種輔助方法治療肝衰竭合并1型 HRS患者。此外，介入治療、外科手術(shù)行門腔或脾腎分流術(shù)，可使門脈壓減低，改善腎血流量，對腎功能的恢復(fù)有一定的療效。原位肝移植可使肝功能恢復(fù)較快，腎功能約在移植后2周逐漸恢復(fù)。遠期預(yù)后取決于移植肝的存活狀況。

4 脾功能亢進及其對造血系統(tǒng)的影響

4.1 脾功能亢進（hypersplenism）脾功能亢進綜合征在臨床上表現(xiàn)為脾腫大、貧血、出血、易感染等。外周血呈現(xiàn)一種或多種血細胞減少，而骨髓造血細胞則呈相應(yīng)增生狀態(tài)，脾切除后血象能基本恢復(fù)正?；蚋纳?，癥狀緩解。原發(fā)性脾功能亢進較少見。繼發(fā)性脾功能亢進常見的原因有肝硬化、肝癌、特發(fā)性門脈高壓癥等。對繼發(fā)性脾功能亢進的治療可考慮以下措施：（1）病因治療；（2）支持治療；（3）治療性脾切除；（4）介入治療。切除脾臟的后果及其利弊至今仍有爭論。

4.2 脾功能亢進對造血系統(tǒng)的影響 嚴重肝病可導(dǎo)致凝血因子合成減少、活化因子清除率降低、血小板數(shù)量不足和質(zhì)量缺陷，及抗纖溶酶合成減少引發(fā)纖溶亢進加重出血等，故肝細胞功能嚴重受損是導(dǎo)致臨床凝血功能障礙的常見原因之一。急性肝衰竭時自發(fā)性出血罕見（＜5%～10%）。約35%～55%患者有嚴重的胃腸道出血的危險。廣泛的皮膚出血和鼻出血也常見到。由于凝血因子的合成減少，加之血小板減少癥、血小板功能障礙，使得出血成為患者常見的死亡原因（約占20%～25%）。凝血酶原時間顯著延長，因子Ⅴ水平顯著減少，抗凝血酶復(fù)合物（thrombin anti-thrombinⅢ，TAT）水平升高，均表示預(yù)后不良。肝病凝血功能障礙的發(fā)生是眾多因素共同作用的結(jié)果，應(yīng)根據(jù)臨床具體情況，結(jié)合實驗室檢查結(jié)果做出判斷。凝血功能障礙治療的根本措施是治療肝病，改善肝臟功能。對重度肝病患者應(yīng)采取預(yù)防出血的相關(guān)措施，如應(yīng)用受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防胃黏膜糜爛或潰瘍出血。慎用易引起胃粘膜出血的藥物，適量補充維生素K1，定期靜脈輸注新鮮全血、冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物、冷沉淀、重組Ⅶ因子激活物、去氨加壓素等。冷沉淀含有Ⅷ因子、纖維蛋白原、vWF、纖連蛋白等。去氨加壓素即1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素；抗利尿激素的類似物可增加血漿Ⅷ因子和vWF水平。肝素類似物增多的處理可用硫酸魚精蛋白?？估w溶藥物可應(yīng)用氨甲環(huán)酸（止血環(huán)酸）、氨甲苯酸、6-氨基乙酸等。也可用抑肽酶，這是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，能夠水解多種蛋白酶類，其類似物還有甲磺酸萘莫司他等。

重度肝病并發(fā)播散性血管內(nèi)凝血（DⅠC）的發(fā)生率一般為8.5%～16.0%,病情危重，病死率高[18]。根據(jù)機體凝血和纖溶系統(tǒng)的不同狀態(tài)可將DⅠC分為3期，即高凝期、消耗性低凝期及繼發(fā)纖溶期。臨床上診斷DⅠC的基本條件是：①有多發(fā)性出血傾向；②存在不宜用原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克；③多發(fā)性微血管栓塞的癥狀和體征。進一步的實驗室檢查可明確診斷，實驗室診斷標準需具備下列3項以上異常：① 血小板計數(shù)＜100×109/L或呈進行性下降；② 血漿纖維蛋白原含量＜1.5 g/L或進行性下降；③ 3P試驗陽性或血漿FDP＞20 mg/L；④ 凝血酶原時間縮短或延長3s以上；⑤纖溶酶原含量及活性降低；⑥抗凝血酶Ⅲ含量及活性降低；⑦血漿Ⅷ因子活性＜50%（肝病必備）。DⅠC治療應(yīng)處理原發(fā)病，改善微循環(huán)及抗凝治療。適時應(yīng)用抗凝劑可阻斷DⅠC的病理過程，減輕器官損傷并改善其功能，可用肝素、低分子右旋糖酐等，并應(yīng)補充凝血因子及血小板，新鮮冰凍血漿、血小板濃縮液、凍干人纖維蛋白原（纖維蛋白原）等。纖溶抑制劑僅用于纖溶亢進期，如氨甲環(huán)酸（止血環(huán)酸）等。

DⅠC最常見的并發(fā)癥為出血，其次為血栓、腎功能障礙、肺功能障礙、中樞神經(jīng)及肝功能障礙、休克、昏迷等。

5 肝肺綜合征（HPS）

HPS指的是在慢性肝病或急性肝衰竭時，由于肺內(nèi)血管床擴張而使阻力降低，致使肺泡-小動脈氧梯度增大，氣體交換受干擾，造成通氣和灌注不相適應(yīng)所致的低氧血癥。這一綜合征在臨床上雖較少見，但近年來已引起重視。肝肺綜合征是否成立必須具備：（1）原先可能并無肺部或心臟的基礎(chǔ)性疾患；（2）不論是否有低氧血癥，氧分壓降低（＜70 mmHg）是HPS的可靠證據(jù)，而且肺泡-小動脈（或稱毛細血管）內(nèi)氧梯度增加（＞15 mmHg，年齡＞64歲者＞20 mmHg）。當從仰臥到直立體位變化時，氧值有明顯下降；（3）有肺內(nèi)血管擴張或/及動-靜脈分流。約45%～60%肝硬化或肝功能不全者有低氧血癥存在，僅極少數(shù)證實有嚴重的低氧血癥（氧分壓＜50 mmHg）。在等候進行肝移植的患者中，13%～47%患者被證明有肺內(nèi)血管擴張。約30%肝硬化患者表現(xiàn)出肺內(nèi)血管收縮功能減低，可能發(fā)生肝肺綜合征者達4%～19%。肝肺綜合征多見于肝硬化而少見于肝外門靜脈阻塞者。大多數(shù) HPS患者在很長的時間內(nèi)并無肺部的癥狀或體征。氧分壓仍可保持正常（＞80 mmHg）。有些病人在早期即會出現(xiàn)呼吸困難。一般是門-腔靜脈和/或脾-腎靜脈側(cè)支血管循環(huán)建成3～7年后，HPS才會表現(xiàn)出來，但也有病程進展較快的進行性病例?；颊叨嘤邪l(fā)紺，伴有缺氧血癥（PaO2﹤70 mmHg）。低氧血癥及呼吸困難兩者在直立姿勢時，一般會更加嚴重，因為心搏出量的增加伴肺轉(zhuǎn)換時間縮短之故。有明顯蜘珠痣的患者可能有更嚴重的肺部障礙。由于過度呼吸，常有呼吸性堿中毒。85%～90%HPS患者表現(xiàn)有平直呼吸困難，即當體位從直立到橫臥改變后，呼吸困難明顯改善。正常位缺氧指直立體位時，PaO2下降﹥3 mmHg，通常會伴有更明顯的呼吸困難。正常位缺氧可用斜臥位及直立位時的血氣分析，或脈搏血氧定量法（pulse oximetry）而加以診斷。平直呼吸困難及正常位缺氧的原因是：通氣不良的肺基底區(qū)在直立時擴張的肺血管進一步加強灌注的結(jié)果。這會導(dǎo)致分流量的增加，以及通氣-灌注障礙的進一步惡化。這類患者常有指甲凹陷（即沙漏狀指甲）及杵狀指（或稱槌狀指）。這些體征可與食道靜脈曲張的形成有某種聯(lián)系。這類患者在吸入100%氧氣時，動脈氧分壓會有明顯的改善，血管造影證明血管擴張從輕度到明顯的斑點狀或海綿狀，此類患者屬Ⅰ型，進行肝移植后效佳。另一類屬Ⅱ型，血管造影僅有輕度改變，類似動脈-靜脈（A-V）分流或血管發(fā)育不良，應(yīng)用100%氧氣后，低氧血癥沒有明顯改善，肝移植治療A-V分流效果不佳。與HPS相關(guān)的臨床表現(xiàn)：（1）增生性骨關(guān)節(jié)??；（2）門脈肺內(nèi)高壓癥（PPH）；（3）先天性出血性毛細血管擴張癥；（4）腔靜脈-肺血管吻合癥，后兩者較罕見。迄今，對HPS尚無有效的藥物治療。曾報道當基礎(chǔ)性肝病好轉(zhuǎn)之后，HPS也可自發(fā)地得到改善，但即使肝功能穩(wěn)定，HPS仍有可能進一步加重。應(yīng)用 100%氧長期治療可使部分病人擴張的肺血管內(nèi)氧分壓升高或接近正常，但價格昂貴。靜脈輸注前列腺素F2a（prostaglandin F2a）可使低氧血癥得到某些改善。氟哌酸（norfloxacin）或其它抗生素治療可使腸道內(nèi)產(chǎn)生的內(nèi)毒素降低，也可使低氧血癥得到某些改善。消炎痛（indomethacin）或大蒜（garlic，allicin）也有類似的效果。個別病例應(yīng)用亞硝基左精氨酸甲酯（N-nitro-L-arginine methyl ester，LNAME）可抑制NO的產(chǎn)生，或用美藍（methylene blue）作為鳥苷酸環(huán)化酶（guanylate cyclase）的抑制劑。其它血管擴張劑抑制劑如：己酮可可堿（pentoxifylline）是一種非特異性磷酸二酯酶（phosphodiesterase）抑制劑，可增加細胞內(nèi)cAMP水平，抑制TNF-α的產(chǎn)生，也可收到某些治療效果。也有人應(yīng)用呼吸興奮劑阿米三嗪（almitrine）。對于多灶性結(jié)節(jié)性增生所致的HPS，用糖皮質(zhì)激素或環(huán)磷酰胺治療的效果較佳。已證明生長激素抑制因子拮抗劑（somatostatin antagonist）、NO拮抗劑是無效的。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門-體靜脈分流術(shù)有可能使患者癥狀得到改善，并可作為橋梁，過渡到實施肝移植，但有加重高動力學(xué)循環(huán)狀態(tài)的可能及肺血管的擴張，近年來已不主張應(yīng)用。Ⅰ型HPS患者在肝移植后，病情是可以逆轉(zhuǎn)的，5 a生存率達76%。如果肝移植前的低氧血癥＞50 mmHg，術(shù)后的病死率為＜5%。肝移植后數(shù)日之內(nèi)，即可見HPS的好轉(zhuǎn)，也有研究表明患者的恢復(fù)過程要2～18個月。個別病例可能有A-V瘺管內(nèi)血栓形成。當HPS合并有Budd-Chiari綜合征時，用腔靜脈成形術(shù)（cavoplasty）是有效的治療方法。對于以病理性血管收縮為基礎(chǔ)的PPH患者的治療，吸入NO或應(yīng)用鈣通道阻滯劑使血管擴張，可收到暫時性效果。依前列醇（epoprostenol）的作用類似前列環(huán)素（cycloprostin，PGⅠ2），是一種強力血管擴張劑，其半壽期僅 3～5分鐘，持續(xù)用藥5個月可使肺內(nèi)高壓明顯降低，生存期延長，長期應(yīng)用依前列醇也會使右心室結(jié)構(gòu)得到改善。已證明內(nèi)皮素受體拮抗劑—bosentan在肺動脈高壓的治療中是成功的，已有建議把此藥與依前列醇或其它前列烷酮（prostanoids）聯(lián)合應(yīng)用，但應(yīng)用病例尚少，還不能作出效果更佳的結(jié)論。近來，認為肝移植也是治療PPH的適應(yīng)證，輕度或中度的患者可以考慮進行肝移植。否則，在確診PPH之后的生存期平均為15個月，6個月的病死率為50%。患者多死于肝衰竭、右心衰竭或并發(fā)感染。

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