崔 鵬 綜述 本刊審校

精神分裂癥(Schizophrenia,Sch)是一種常見的病因尚未完全闡明的精神疾病。常伴有思維、知覺、情感和行為等多方面的障礙以及精神活動與環(huán)境的不協(xié)調(diào)。Sch的臨床癥狀可大致分為陽性癥狀，如：幻覺、妄想、緊張綜合征等，以及陰性癥狀，主要為思維貧乏、情感淡漠、意志減退、動作遲緩和社會退縮。

目前對于Sch患者的治療手段仍以藥物為主，但治療目的已由單純的改善患者的精神癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)樽尰颊咧匦禄貧w社會，并提高生活質(zhì)量。而影響患者回歸社會的主要障礙即來自于Sch的陰性癥狀，該類癥狀主要妨礙患者的表達、理解、操作、學習等各個方面的功能?？梢姡_到上述治療目的的關鍵是如何改善患者的陰性癥狀。

統(tǒng)計近100項雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥能對50%～80%的Sch陽性癥狀有明顯療效，但對陰性癥狀卻無定論[1]。但是在20世紀90年代推出了非典型抗精神病藥物利培酮，緊隨利培酮之后，奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮、氨磺必利等藥物也很快上市，形成了第二代抗精神病藥物。第二代抗精神病藥物與第一代抗精神病藥物相比，它們既能治療陽性癥狀，又能部分地改善患者的認知障礙，并且能夠提高患者的生活質(zhì)量。目前大多數(shù)學者認為第二代抗精神病藥的藥理學基礎是選擇性阻滯5-HT2/D2受體，這極有可能與之對陰性癥狀療效優(yōu)于第一代抗精神病藥有關。Sch的陰性癥狀與額葉及額前葉皮質(zhì)DA活性下降及5-HT機制有關。有學者通過臨床和實驗室研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥對5-HT系統(tǒng)的作用可改善抑郁、焦慮等癥狀，而對NE系統(tǒng)的作用則可改善疲勞、注意缺損、信息處理減慢、精神運動性遲滯等臨床癥狀。因此很多臨床醫(yī)生開始嘗試在Sch陰性癥狀的治療中使用抗抑郁藥物。

據(jù)此，臨床醫(yī)生針對第二代抗精神病藥物及抗抑郁劑的藥理作用展開了大量的臨床研究。目前臨床對Sch陰性癥狀的藥物治療的研究大致分為：單用第二代抗精神病藥物、抗精神病藥物聯(lián)合抗抑郁劑、兩種抗精神病藥聯(lián)合使用等。各種藥物治療方法各有利弊。且目前的研究存在一定的問題，如入組標準不統(tǒng)一，研究時間較短，且對于首發(fā)患者的研究較少等。本文用文獻回顧法來對Sch陰性癥狀的治療研究結果做一個綜述，以期為臨床用藥以及后續(xù)研究提供參考。

1 單用第二代抗精神病藥物

鄺云航等[2]研究顯示氨磺必利對治療Sch陰性癥狀有一定療效，且較低劑量即能明顯改善陰性癥狀為其突出特點，但由于陰性癥狀組用藥劑量較低，最大用藥量在300mg/d，故陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)減分率均未能達到痊愈標準，在今后的研究中可適當增加藥物劑量，再觀察藥物療效及癥狀緩解情況。白慧麗等[3]研究表明利培酮在治療陰性癥狀方面療效優(yōu)于奮乃靜。謝子任[4]同樣認為在PANSS量表中，陰性癥狀減分率利培酮組明顯優(yōu)于氯丙嗪組。上述研究中未關注利培酮對于患者的內(nèi)分泌系統(tǒng)的副作用，且抗精神病藥物穩(wěn)定起效常需較長時間，為期8周的研究時間，往往不能充分發(fā)現(xiàn)藥物對軀體多系統(tǒng)的影響，如內(nèi)分泌系統(tǒng)等，而這恰恰是目前大多臨床醫(yī)生及患者對抗精神病藥物所密切關注的方面。王鵬等[5]的研究顯示，阿立哌唑和奧氮平對精神分裂癥陰性癥狀均有效。該研究結果與張繼濤等[6]的研究結果基本一致，但是張繼濤等人的研究顯示阿立哌唑組治療第8周末陰性癥狀評分低于奧氮平組，差異均有統(tǒng)計學意義，提示隨著治療時間的延長，阿立哌唑改善陰性癥狀更顯著。安孝群等[7]的研究表明，阿立哌唑與利培酮兩藥療效相當，但是阿立哌唑?qū)σ庵救狈ψ⒁庹系K因子的療效優(yōu)于利培酮。趙長印等[8]的研究結果顯示齊拉西酮與利培酮均為安全有效的非典型抗精神病藥物，但齊拉西酮對陰性癥狀改善較好，極少出現(xiàn)錐體外系反應和內(nèi)分泌異常。

2 抗精神病藥物聯(lián)合抗抑郁藥

吳永輝等[9]研究結果顯示，聯(lián)合使用西酞普蘭治療陰性癥狀，治療8周后，PANSS總分，陰性因子分與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義。治療12周后，情感遲鈍、情感退縮、情感交流障礙、被動淡漠及社交退縮因子分均顯著下降。于晶妮[10]同樣認為合并西酞普蘭對精神分裂癥陰性癥狀以及認知功能情感方面均有良好的療效，優(yōu)于單用奧氮平治療者。張加明等[11]認為阿立哌唑合并米氮平治療精神分裂癥陰性癥狀可改善依從性，提高療效，并具有較高的安全性。該結論與趙黎榮[12]的研究結果一致。陶鋒等[13]在研究首發(fā)Sch患者陰性癥狀的治療中得到結論：利培酮聯(lián)合米氮平治療Sch陰性癥狀較單用利培酮療效好，兩者不存在有的導致副反應顯著增加的藥物相互作用。既往的研究中對研究對象入組沒有限定于首發(fā)患者，混雜因素較多，該研究針對首發(fā)患者進行研究，更好地控制了混雜因素，結果更為可靠。曹德[14]的研究結果顯示：利培酮聯(lián)合舍曲林對陰性癥狀有明顯的改善作用，并且在治療過程中安全性高。陳燕等[15]同樣認為應用舍曲林的Sch患者在病情總估計、社會能力、社會興趣方面恢復良好，延緩了病情衰退，改善了患者的社會功能，提高了患者的生活質(zhì)量。唐巖等[16]的研究也表明舍曲林合并氯氮平在改善Sch陰性癥狀方面安全有效。

3 兩種抗精神病藥物聯(lián)合應用

阿立哌唑既是DA突觸后受體的拮抗劑也是DA突觸前自身受體的激動劑，因此也稱為DA系統(tǒng)平衡劑或穩(wěn)定劑，也有學者稱之為第三代抗精神病藥。在治療精神分裂癥時，它能下調(diào)亢進的DA活性，改善陽性癥狀；上調(diào)興奮狀態(tài)的DA神經(jīng)元，改善陰性癥狀和認知功能；同時維持正常的DA功能。徐紅霞等[17]將喹硫平與阿立哌唑聯(lián)合應用治療Sch陰性癥狀，認為合用阿立哌唑能夠更明顯地改善陰性癥狀，同時不增加不良反應。李冰等[18]在研究奧氮平與阿立哌唑聯(lián)合使用治療Sch時得出結論：對于單用奧氮平，合用阿立哌唑?qū)τ诰徑饩穹至寻Y陰性癥狀療效更好，安全性更高。孫蔚華等[19]同樣用阿立哌唑與氯氮平聯(lián)合使用治療Sch的陰性癥狀，他們認為，理論上氯氮平和阿立哌唑在藥理上具有協(xié)同作用，氯氮平合用阿立哌唑能夠顯著改善精神分裂癥狀，同時能夠降低因氯氮平產(chǎn)生的不良反應，提高患者用藥依從性，縮短療程，降低用藥量，降低治療成本，其研究結果同樣顯示聯(lián)合使用阿立哌唑比單獨使用氯氮平臨床效果好。

4 其 他

根據(jù)中醫(yī)“五神藏”理論，Sch陰性癥狀應與“脾”和“腎”有關[20]，康玉春等[21]利用健脾補腎的方法治療Sch的陰性癥狀，比較單用氯丙嗪及合并使用健脾補腎合劑的臨床療效，結果顯示合用健脾補腎合劑組陰性癥狀改善更明顯，但作用機制尚待進一步研究。孟根花等[22]選取使用抗精神病藥物治療12周無效的以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者，在其原治療的基礎上加用蒙藥方劑珍寶丸，結果顯示加用珍寶丸后，陰性癥狀明顯改善。楊俊偉等[23]利用復方阿膠漿輔助治療Sch陰性癥狀，同樣取得了良好的療效。郭艷梅等[24]利用平心定志湯合并維思通治療陰性癥狀為主Sch的對照研究中，觀察到在治療第4及第8周末時，各時點的臨床療效研究組均明顯優(yōu)于對照組；在治療第12周末，研究組維思通臨床用藥的劑量顯著低于對照組，不但降低了抗精神病藥的劑量，在改善Sch的陰性癥狀方面，可使起效速度和最大療效在單用維思通的基礎上進一步提高，而且還降低了高量使用維思通帶來的相關副作用。但是該研究還表明單用平心定志湯對Sch陽性癥狀無明顯療效。除了合并使用中藥治療外，顧君等[25]用氯氮平合并美金剛，吳盛熒等[26]加入了鏡面反射訓練，吳越等[27]還利用重復經(jīng)顱磁刺激，治療Sch的陰性癥狀同樣取得了不錯的療效。但由于相關研究較少，其研究結果需要進一步證實。

綜上所述，Sch的陰性癥狀較陽性癥狀不顯著，但是預后更差、社會功能受損更嚴重。雖然精神藥理學工作者一直在嘗試和努力，但陰性癥狀的治療方面仍未有明顯的進步。目前有很多關于Sch陰性癥狀治療的研究，但尚無定論。目前對于Sch陰性癥狀的研究中，還存在一定的缺陷，如大多研究的研究對象均非首發(fā)患者，混雜因素較多。對于入組標準不是十分統(tǒng)一，如診斷標準的不同、年齡界限不同、癥狀評定量表不同、相同評定量表入組分值不同等，這些因素會對研究結果的比較造成一定的影響。對于研究的時間也不統(tǒng)一，大多將研究時間定為8周至12周不等，但是部分抗精神病藥物副作用的出現(xiàn)是在長期服用的基礎上出現(xiàn)的，如利培酮、奧氮平對于內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響等，提示部分研究對于合并用藥不會增加不良反應的結論需要進一步研究以證實。對于聯(lián)合用藥如抗精神病藥聯(lián)合抗抑郁劑等是否會增加藥物不良反應仍需進一步研究。

臨床試驗在病理生理學機制研究上的局限性使我們對長期預后的判斷更多的是基于短期科研觀察基礎上的推論。因此，結合動物模型的研究，如藥物對突觸可塑性、神經(jīng)發(fā)生的影響，更利于我們對此有深入透徹的理解。

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