邢愛民

(天津市第四中心醫(yī)院，天津300140)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是在世界范圍內(nèi)高發(fā)病率、高致殘率及高病死率的嚴重呼吸系統(tǒng)疾病。2011年發(fā)布的“慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略”(簡稱慢阻肺全球策略)強調(diào)“急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴重程度”［1］。骨質(zhì)疏松是 COPD的主要伴隨癥狀之一，F(xiàn)erguson等［2］報道約有65%的COPD患者合并骨質(zhì)疏松;隨COPD進展骨質(zhì)疏松發(fā)生率也逐漸升高［3］，且骨礦密度(BMD)與肺氣腫有顯著相關(guān)性［4］。COPD和骨質(zhì)疏松各有其相關(guān)易發(fā)因素，比如前者主要與慢性刺激及感染等因素相關(guān)，而后者主要由年齡增長所致。現(xiàn)將COPD與繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)研究進展進行綜述，旨在提高對該病的認識并為其診治提供依據(jù)。

1 COPD合并骨質(zhì)疏松癥的可能發(fā)病因素及機制

1.1 全身性炎癥反應(yīng) 全身性炎癥反應(yīng)可能是COPD和骨質(zhì)疏松癥之間聯(lián)系的紐帶，既可能是肺部炎癥“溢出”導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，也可能是骨質(zhì)疏松造成了系統(tǒng)性炎癥的肺部表現(xiàn)［5］，目前大多數(shù)學(xué)者支持前一種觀點［6，7］。慢性炎癥反應(yīng)是COPD的主要特征。中性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞在肺部聚集并被激活，這些炎性細胞通過釋放不同的細胞因子、蛋白酶、氧自由基等發(fā)揮作用。與骨質(zhì)疏松有關(guān)的炎性因子主要有IL-6、IL-8和TNF-α等，這些因子可誘導(dǎo)成骨細胞過度表達NF-κB受體活化因子(RANK)，激活RANK/RANK配體(RANKL)信號通路介導(dǎo)的骨吸收作用，促進骨質(zhì)破壞。IL-6是成骨細胞合成和吸收的重要細胞因子，可作用于破骨細胞前體刺激其增殖和分化，與骨質(zhì)疏松的發(fā)病有關(guān)［8，9］。IL-8是一種中性粒細胞趨化因子，在COPD患者的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，老年男性及女性骨質(zhì)疏松患者血清IL-8水平均顯著高于健康同齡人［10，11］。Foschino Barbaro等［12］研究認為，COPD穩(wěn)定期患者的血漿、誘導(dǎo)痰、支氣管肺泡灌洗液(BALF)和呼出氣冷凝液(EBC)中的TNF-α濃度均高于對照組。TNF-α是破骨細胞重吸收的重要刺激因子，COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松可能與其體循環(huán)中TNF-α濃度增高有關(guān)［13］。TNF-α升高還可直接損傷腎血管—基底膜屏障，導(dǎo)致腎小管對鈣的吸收減少及排泄增加、鈣磷代謝失衡，使骨形成減弱，最終導(dǎo)致BMD降低。

1.2 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是控制和治療慢阻肺的有效藥物，但長期應(yīng)用會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，并增加骨折的危險性。連續(xù)應(yīng)用激素5 a以上者均有不同程度的骨質(zhì)疏松發(fā)生，或有骨壞死情況出現(xiàn)［14］。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的常見原因之一。de Vries等［15］研究表明，COPD患者激素應(yīng)用量與骨折發(fā)生率呈正比。正常骨組織終生處于改建過程中，這一過程的正常維持依賴于成骨細胞成骨功能和破骨細胞骨吸收功能之間的平衡［16，17］。糖皮質(zhì)激素通過多種機制影響骨代謝:首先可延緩成熟破骨細胞的凋亡而延長其骨破壞時間;其次可抑制成骨細胞的增殖、分化、成熟;再者還可通過骨微觀網(wǎng)誘導(dǎo)成骨細胞凋亡致使骨質(zhì)流失［18］。糖皮質(zhì)激素還可通過影響甲狀旁腺激素、降鈣素等細胞因子，增加破骨細胞的數(shù)目及活性，從而促進骨吸收。另有研究［19］發(fā)現(xiàn)，激素還可通過抑制Wnt/β-catenin信號通路而誘發(fā)骨質(zhì)流失，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松;亦可通過影響維生素D功能間接引起骨質(zhì)疏松。

1.3 吸煙 吸煙是COPD最常見的危險因素，且可能與較高的骨質(zhì)疏松發(fā)生率有關(guān)。COPD患者多數(shù)有較長的吸煙時間，被動吸煙亦可引起COPD的發(fā)生。國外研究報道，吸煙者腰椎BMD比非吸煙者低12%;吸煙者骨量丟失顯著增加，脊椎和髖骨骨折的危險性增加。吸煙者發(fā)生骨質(zhì)疏松危險性增加的可能機制如下:①氧化—抗氧化失衡是COPD的重要發(fā)病機制之一，而吸煙可使體內(nèi)氧化過程增強、COPD患者內(nèi)源性氧化劑生成增加［20］;骨質(zhì)疏松患者抗氧化能力降低，亦可促進COPD發(fā)展［21］。②吸煙可使女性體內(nèi)雌激素水平及BMD明顯降低，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松加重［22］，且隨吸煙者年齡、吸煙指數(shù)增加而加劇。③原癌基因c-fos在破骨細胞分化過程及骨吸收功能中起重要作用［23］，煙草中的尼古丁可通過上調(diào)c-fos表達而使骨吸收活性增加［24］。④尼古丁及氰化物等有害物質(zhì)可抑制消化道對鈣的吸收，煙堿可通過刺激破骨細胞的活動加速骨吸收。研究表明，有吸煙及飲酒嗜好者脊柱骨折危險性顯著增加，而且兩因素具有疊加作用。

1.4 低氧血癥 隨疾病進展，COPD患者氣道阻塞、肺實質(zhì)和肺血管床的破壞加重，肺通氣和氣體交換能力進一步下降，導(dǎo)致低氧血癥及高碳酸血癥。低氧血癥可能是COPD患者合并骨質(zhì)疏松的主要危險因素，因氧分壓降低可直接干預(yù)骨代謝過程，也可通過胸悶、呼吸困難等癥狀所致運動量減少間接引起骨質(zhì)疏松。Knowles等［25］研究認為，低氧可促進破骨細胞分化、刺激破骨細胞生成，對骨質(zhì)丟失有促進作用。對COPD患者氧分壓、骨代謝生化指標(biāo)及等并進行的相關(guān)性分析表明，BMD的降低與氧分壓呈顯著正相關(guān)［26］。COPD患者低氧血癥誘發(fā)骨質(zhì)疏松的可能機制:引起肺動脈高壓、右心功能不全及回流障礙，導(dǎo)致胃腸道淤血而影響鈣磷吸收;通過影響細胞能量代謝抑制成骨細胞活力及膠原合成酶功能;導(dǎo)致腎缺氧，使1，25(OH)2D3合成減少而加重鈣丟失。

1.5 維生素D缺乏 維生素D能保持機體鈣磷動態(tài)平衡，對骨的礦化具有重要作用，可使機體神經(jīng)肌肉功能得以良好維持。COPD患者由于戶外運動受限而吸收紫外線不足，使機體合成維生素D減少、鈣吸收減少、BMD降低。Riancho等［27］研究表明，接受激素治療的男性 COPD患者血清 1，25 (OH)2D3水平較正常對照組明顯降低;Baldock等［28］研究表明，1，25(OH)2D3可誘導(dǎo)成骨細胞分化，抑制破骨細胞生成。另外，營養(yǎng)狀態(tài)較差(BMI)的COPD患者更易合并骨質(zhì)疏松，主要與感染、胃腸道缺氧所致鈣攝入不足及氧耗分解代謝增加有關(guān)。BMI是COPD患者合并骨質(zhì)疏松的強有力參數(shù)，Coin等［29］研究表明，BMI≤25 kg/m2是COPD患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松的危險因素。低性激素水平和活動減少所致肌肉負荷減少亦可能和骨質(zhì)疏松的發(fā)生有關(guān)。多項研究顯示，基因多態(tài)性在COPD及骨質(zhì)疏松癥易感性和預(yù)后中起重要作用。

2 COPD合并骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療

2.1 預(yù)防措施 COPD合并骨質(zhì)疏松者常無明顯骨質(zhì)疏松癥狀，早期預(yù)防對于避免骨折非常必要。主要措施:①控制COPD急性期癥狀，積極抗感染治療，改善患者通氣，減輕全身炎癥反應(yīng);②盡可能短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，盡量采用吸入激素、減少全身用量。TORCH研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者吸入氟替卡松每日2次、連續(xù)3 a后髖關(guān)節(jié)及腰椎BMD和安慰劑組未見明顯差異。③戒煙。④長期低流量吸氧，改善低氧血癥。⑤加強體育鍛煉，多參加戶外活動，增加日光照射量、促進維生素D合成。⑥合理膳食，加強營養(yǎng)。

2.2 藥物治療 骨質(zhì)疏松癥一旦診斷明確，應(yīng)立即采用藥物對癥治療。目前常用的治療措施包括雙磷酸鹽類、降鈣素、鈣劑、維生素D等藥物及性激素替代療法等。阿侖磷酸鈉主要用于治療絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松，可預(yù)防髖部和脊柱骨折。研究［30］表明，阿侖磷酸鈉可通過對MMPs/TIMPs系統(tǒng)的“正性”干預(yù)作用，有效預(yù)防激素所致股骨頭壞死;堅持應(yīng)用激素的哮喘患者和結(jié)節(jié)病患者，長期應(yīng)用降鈣素能減少骨丟失，且與單純補充鈣劑者相比骨折發(fā)生率明顯降低。臨床研究表明，維生素D治療骨質(zhì)疏松癥療效肯定，還可改善COPD患者骨骼肌無力等肺外表現(xiàn)。Lehouck等［31］建議，對于COPD合并骨質(zhì)疏松及骨折患者予鈣劑、維生素D及雙磷酸鹽類治療可改善預(yù)后。COPD患者應(yīng)用激素后性腺機能減退發(fā)生率高，故絕經(jīng)后女性患者行雌激素替代療法已成為骨健康的金標(biāo)準(zhǔn);而對于睪酮水平低的男性骨質(zhì)疏松患者，睪酮替代療法除可減少骨丟失外，還可增加肌肉力量。

綜上所述，COPD和骨質(zhì)疏松癥有一定相關(guān)性，骨質(zhì)疏松癥可能是COPD的肺外表現(xiàn)，也可能是COPD肺部臨床表現(xiàn)的病因;對COPD并發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者進行預(yù)防和多學(xué)科治療，可提高患者的生活質(zhì)量、改善預(yù)后。

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