席曉慧，王福文，牟艷玲

(1山東省醫(yī)學科學院藥物研究所，濟南250062;2濟南大學、山東省醫(yī)學科學院醫(yī)學與生命科學學院)

糖尿病心肌病(DCM)是糖尿病性心臟病的特異性病變，是糖尿病(DM)心血管并發(fā)癥的重要組成部分，也是DM患者死亡的主要原因?，F(xiàn)已公認，DCM是一個獨立的原發(fā)病，其發(fā)病不依賴于高血壓、冠心病和其他已知心臟疾病。DCM早期的主要表現(xiàn)為心肌肥大和舒張功能不全，隨后出現(xiàn)心室壁變厚、心肌細胞凋亡和心肌纖維化，晚期主要為收縮功能不全，容易并發(fā)心律失常、心力衰竭，甚至猝死［1］。目前認為，糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗(IR)、細胞內鈣平衡異常、腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活化、內皮功能紊亂等可能引起DCM，某些炎癥因子和脂肪因子在DCM發(fā)病中也起重要作用［2］。DCM發(fā)病機制復雜，目前尚無特效的治療方案，其治療藥物主要包括口服降糖藥、β受體拮抗劑、作用于RAAS的藥物、鈣拮抗劑與鈣蛋白酶拮抗劑、調脂藥等，傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療DCM也有一定療效。現(xiàn)結合文獻對DCM的藥物治療研究進展綜述如下。

1 口服降糖藥

高血糖是DCM的關鍵始動因素，其可使游離脂肪酸(FFA)和活性氧中間體(ROS)水平升高，促進氧化應激;慢性高血糖可通過多種機制導致心肌損害，包括心功能障礙、心肌細胞凋亡、內皮功能障礙等?？诜堤撬幠艽龠M胰島素分泌，改善IR，促進組織對葡萄糖的利用，預防DCM發(fā)生和降低及其嚴重程度。常用的口服降糖藥有磺酰脲類(SUs)、雙胍類、胰島素增敏藥、二肽基肽酶4(DPP4)抑制劑及非磺酰脲類促胰島素分泌劑等。

二甲雙胍現(xiàn)已成為各國指南共同推薦治療T2DM的首選藥物，其通過激活磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)發(fā)揮藥理作用。許多研究表明，AMPK可調節(jié)糖脂的能量代謝，促進NO合成，改善IR，抑制心肌細胞凋亡，減輕心肌纖維化，起到保護心臟的作用［3］。噻唑烷酮類化合物(TZDs)能直接降低IR，改善胰島β細胞功能和胰島素敏感性，其代表藥物吡格列酮對T2DM患者的心血管并發(fā)癥有明顯療效，但其可能增加心肌梗死的風險［4］，不適用于DCM的防治。二甲雙胍和TZDs都是胰島素增敏劑，與二甲雙胍單藥相比，聯(lián)用吡格列酮和二甲雙胍能更好地改善T2DM患者的胰島素敏感性。

ATP敏感K+通道(KATP)在心臟功能中至關重要，SUs藥物可引起KATP通道關閉，加重心肌損傷;迄今為止，對第一、二代SUs與心血管風險的研究從未停歇，但爭議不斷。格列美脲為第三代SUs，具有胰島素增敏作用，能減輕IR，誘導NO形成，保護內皮細胞功能，且一些基礎研究及回顧性研究尚未表明其有心血管危害，安全性較高［5］。瑞格列奈為速效促胰島素分泌劑，主要降低餐后高血糖，在降低DM心血管并發(fā)癥發(fā)病率方面具有重要作用［6］。DPP4抑制劑西他列汀能可改善DM大鼠的左室順應性，減少心肌肥大和Ⅰ型膠原蛋白表達，但不改變其收縮功能［7］，可用于防治 DCM，與 SUs、二甲雙胍聯(lián)用可顯著降低糖化血紅蛋白水平［8］，改善心肌損傷，降低DM患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生率。

2 β受體拮抗劑

心臟自主神經病變患者的心臟及β腎上腺素興奮性增強，可導致心室肥厚、心肌細胞凋亡、心肌纖維化等，β受體拮抗劑選擇性地與β腎上腺素受體結合，可拮抗神經遞質和兒茶酚胺對β腎上腺受體的激動作用，減慢心率，減弱心肌收縮力，減少心肌耗氧量，改善左室重構及心功能。近年來，因為第一代β受體拮抗劑可影響血糖控制，用于高血壓治療時增加新發(fā)DM的風險，故β受體拮抗劑在DM患者中的應用受到質疑;此外，該類藥物可增加IR，掩蓋低血糖反應導致的猝死發(fā)生［9］。近期臨床研究表明，β受體拮抗劑美托洛爾能改善DCM大鼠的心肌肥大和心功能不全，抑制脂肪酸氧化，降低血清葡萄糖水平，提高胰島素水平［10，11］。卡維地洛、比索洛爾不但能降低DM患者心力衰竭的病死率及猝死率，而且不會影響血糖、血脂的控制［12］。

3 作用于RAAS的藥物

作用于RAAS的藥物主要有血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)和直接腎素抑制劑。研究顯示，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可通過多種機制影響心臟舒張功能，導致心肌重塑［2］。直接腎素抑制劑可通過直接抑制腎素，從源頭上抑制AngⅡ生成。ACEI作用于ACE，可抑制AngⅠ向 AngⅡ轉化。ARB可直接抑制 AngⅡ與AT1結合，從而減輕心肌重塑［13］。此外，抑制AngⅡ生成可減少緩激肽降解，促進NO生成，改善內皮功能及IR，降低心臟負荷。

依那普利屬于ACEI，動物實驗表明，低劑量的依那普利可改善DM大鼠的心臟收縮和舒張功能［14］。阿利吉侖屬于第2代腎素抑制劑，其能減少DCM大鼠心臟組織中的前腎素受體表達，改善舒張功能障礙、心肌肥大及心肌纖維化等心肌損傷［15］。纈沙坦屬于ACIE，其能降低DCM大鼠的心肌細胞凋亡和心肌纖維化水平［16］。在臨床用藥方面應首選足量ACEI治療，當患者不能耐受ACEI時，ARB是其合理的替代藥物，但不推薦同時聯(lián)用兩藥，必須聯(lián)用時應密切注意患者的血鉀水平和腎功能［17］。此外，作用于RAAS的藥物有顯著降低血壓的作用，應用時需注意其低血壓的不良反應。

4 鈣拮抗劑及鈣蛋白酶拮抗劑

DM患者心肌細胞內鈣潴留，導致心臟結構和功能異常。鈣離子拮抗劑作用于L型鈣通道，可逆轉細胞內的鈣超載，預防DM誘導的心肌改變。維拉帕米為鈣拮抗制，其可調節(jié)細胞內鈣平衡，長期用藥可顯著改善心肌損害［18］，但其負性肌力作用可使以收縮功能障礙為主的心力衰竭患者心功能惡化。氨氯地平屬于鈣通道阻滯劑，其能改善血管內皮功能，減少心臟和血管的氧化應激［19］。高血糖可誘導鈣蛋白酶激活，通過下調Na+-K+-ATP酶活性，引起心肌細胞凋亡［20］;抑制鈣蛋白酶活性可減輕T1DM小鼠的心肌肥厚和心肌纖維化水平［21］。

5 調脂藥

高脂血癥為DCM的促動因素，高血糖可致FFA蓄積，損害心肌細胞的舒縮功能，加重IR。臨床研究表明，對代謝綜合征患者應將降低低密度脂蛋白膽固醇作為首要治療目標，以降低心血管事件風險，他汀類是首選的調脂藥物，并可改善IR［22］;通過增加一氧化氮合成酶合成而減少ROS合成，改善血管內皮功能和舒張功能障礙，在防治DCM中起重要作用。動物實驗表明，氟伐他汀能改善DM大鼠的左室收縮功能障礙，減輕心肌氧化應激，從而改善DCM。但他汀類藥物在降低心血管事件發(fā)生的同時可引起血糖升高，故臨床應用時需注意監(jiān)測血糖。

6 傳統(tǒng)中醫(yī)藥

近年來，中醫(yī)藥治療DCM的研究進展較快。祖國醫(yī)學認為，DCM的基本病機為“氣陰兩虛，痰瘀互結，心脈痹阻”，治宜益氣養(yǎng)陰、化瘀祛痰、活血通絡。山藥、黃芪、銀杏葉、雷公藤等活血化瘀、補氣健脾類單味中藥能改善DCM心肌的糖脂代謝，增加缺血組織血流量，改善微循環(huán)，減輕自由基損傷，從而保護心臟;中藥復方制劑六味地黃水煎液、糖心樂、糖心康等可對抗DM心肌組織的過氧化損傷，改善心肌微循環(huán)，減輕高血糖對心肌的損傷［23］。游瓊等［24，25］對柚皮苷在DCM大鼠模型心肌損傷中的作用及機制進行了研究，結果表明柚皮苷可通過多種機制改善IR，調節(jié)糖脂代謝，抗氧化應激，對DCM大鼠的心肌起保護作用。目前，中醫(yī)藥防治DCM的研究雖取得一定成果，但仍需大規(guī)模的臨床觀察，以豐富其治療方法并制定統(tǒng)一的診斷和療效評定標準。

7 其他藥物

中國2型糖尿病防治指南(2010年版)明確指出，阿司匹林可全程防護DM心血管并發(fā)癥，合并心血管疾病的DM患者服用阿司匹林進行二級預防，可將心血管事件的風險降低25%。既往認為，曲美他嗪有改善心絞痛、抗心律失常作用;現(xiàn)研究表明其具有降低脂毒性的潛在作用，早期應用曲美他嗪可防止DCM發(fā)生，或減輕其病情［26］。α-硫辛酸是一種獨特的氧化還原雙向的氧化應激抑制劑，可顯著改善DCM大鼠的心肌纖維化和心功能障礙［27］。

8 小結與展望

積極防治DCM可降低DM的病死率，提高患者的生活質量。目前，治療DCM的藥物有向基因藥物及受體類藥物發(fā)展的趨勢，且在治療策略方面逐漸細化，主要包括3個方面:一是嚴格控制危險因素，對高血糖、血脂紊亂、高血壓進行強化達標治療;二是改善生活方式，低脂肪、高纖維飲食，戒煙酒，逐漸減肥，適當進行有氧運動;三是重點改善心臟重構，防止心力衰竭惡化。隨著人們對DCM發(fā)病機制的深入研究，我們相信，更多新型治療DCM的藥物將被發(fā)現(xiàn)，未來該領域藥物的研發(fā)將取得更大的突破。

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