陳峰 沈建雄來志超 武文杰

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京 100730）

Ⅱ型糖原累積病合并脊柱側(cè)凸手術(shù)治療1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳峰 沈建雄*來志超 武文杰

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京 100730）

糖原累積?。╣lycogen storage disease,GSD）是一類因參與糖原分解或合成代謝的酶缺乏而引起的常染色體隱性遺傳病，共分為13型，臨床均少見，且癥狀多樣，需特殊檢查進(jìn)行確診。該病可累及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)，特別是并發(fā)脊柱側(cè)凸，骨科臨床工作中可見，但容易漏診和誤診。針對(duì)GSD的文獻(xiàn)多為神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師或兒科醫(yī)師發(fā)表的個(gè)案報(bào)道[1-3]。國內(nèi)尚無GSD合并脊柱側(cè)凸患者進(jìn)行手術(shù)治療的相關(guān)報(bào)道，國外報(bào)道亦少見[4]。GSD 合并脊柱側(cè)凸患者的圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)高，預(yù)后不佳，對(duì)骨科醫(yī)師具有極大挑戰(zhàn)性。檢索我院住院病歷數(shù)據(jù)庫，明確診斷為GSD的患 者約 450例 ，因 并 發(fā) 脊 柱側(cè) 凸 于骨 科 診 治 者共 3例，均為Ⅱ型GSD患者，其中2例因存在嚴(yán)重肺功能障礙而未行手術(shù)治療，僅1例進(jìn)行了手術(shù)治療。本文結(jié)合該例患者的診治經(jīng)過和相關(guān)文獻(xiàn)，就GSD（特別是Ⅱ型GSD）的骨科表現(xiàn)及圍手術(shù)期診治進(jìn)行討論，以提高對(duì)該病在骨科診療方面的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，女，15歲，因“雙肩不等高、背部畸形、跛行4年，加重1年”入院。1年前患者背部不平及雙肩不等高明顯加重，軀干逐漸前傾，無法直立行走，行走100 m 即感明顯腰部勞累，可上三層樓，但體育活動(dòng)時(shí)感覺氣短。

查體：身高 140 cm，體重 36 kg，BMI 18.3 kg/m2，心、肺、腹無特殊。正常站立時(shí)軀干明顯前傾，行走時(shí)需右手插腰部輔助上身挺直（圖1A～C）。脊柱僵硬，肌肉緊張，活動(dòng)度下降。脊柱胸段明顯前凸，腰段后凸，胸腰段左側(cè)凸，可見剃刀背畸形，高約 4 cm，左肩高于右肩 3 cm，骨盆右側(cè)較左側(cè)高約 0.5 cm。四肢肌肉容積少，各關(guān)節(jié)活動(dòng)度大致正常。四肢感覺正常且對(duì)稱，四肢肌張力正常、肌力Ⅴ級(jí)。雙側(cè)膝反射、雙踝反射對(duì)稱引出，雙側(cè)腹壁反射存在且對(duì)稱，病理反射（-）。

輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能無異常 ，肌酸 激 酶為 317 U。 動(dòng)脈血 氣（自 然狀態(tài)）：PO260.9 mmHg（↓），PCO261.9 mmHg（↑），提示 低氧 血癥、CO2潴留。心電圖、超聲心動(dòng)、腹部超聲均未見明顯異常。肺功能：FEV1 實(shí)測(cè)值為 0.90 L，占預(yù)計(jì)值的39.3% ；FVC 實(shí) 測(cè) 值 為 1.04 L，占 預(yù) 計(jì) 值 的 39.0% ；FEV1/FVC實(shí)測(cè)值為86%，考慮通氣功能障礙。常規(guī)肌電圖檢查未見肌源性或神經(jīng)源性損害。全脊柱正、側(cè)位X線片示脊柱側(cè)凸、腰椎后凸，胸椎前凸畸形（圖1D、E）。脊柱CT及MR檢查未見各椎體及脊髓結(jié)構(gòu)異常。

診治經(jīng)過：術(shù)前檢查未見明確先天性骨骼與脊髓發(fā)育畸形，不除外特發(fā)性脊柱側(cè)凸，但存在明顯胸椎前凸與腰椎后凸，其側(cè)凸形態(tài)與常見的青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸差別很大，亦不能除外神經(jīng)肌肉性脊柱側(cè)凸。但考慮患者肌電圖未提示異常，經(jīng)神經(jīng)科、兒科會(huì)診，無肌活檢指征。遂行后路脊柱側(cè)凸融合、T9～L5矯形內(nèi)固定、植骨融合術(shù)，術(shù)中為進(jìn)一步明確診斷，取椎旁肌組織行病理檢查。術(shù)中椎旁肌活檢病理提示慢性肌源性改變，Ⅱ型GSD可能性大。追加血清酶學(xué)檢測(cè)，最終確診為Ⅱ型 GSD。術(shù)后返ICU，術(shù)后 48 h 拔除氣管插管，因 CO2潴留，尤其是夜間明顯升高，行間斷無創(chuàng)呼吸機(jī)支持，ICU 住院 15 d，呼吸情況經(jīng)支持治療和呼吸功能鍛煉后好轉(zhuǎn)，矯形效果良好，軀干失代償明顯好轉(zhuǎn)，活動(dòng)耐量改善，目前仍在隨診中（圖1F～I(xiàn)）。

2 討論

2.1 流行病學(xué)

英國研究顯示10萬新生兒中近2.3人罹患GSD，發(fā) 生 率 為 1:43000[5]；美 國 為 1:20000～1:25000[6]；荷 蘭約為 1:40000[7]。目前尚無國人 GSD 的大規(guī)模流行病學(xué)報(bào)道。

2.2 主要分型與臨床表現(xiàn)

GSD是一類由于先天性酶缺陷所造成的糖原代謝障礙疾病，糖原合成和分解代謝中所必需的各種酶至少有 8種，共分為13型，遺傳方式除Ⅸ型為X-性連鎖遺傳外，主要為常染色體隱性遺傳（表1）。

圖 1 術(shù)前大體像（A～C）示正常站立時(shí)軀干明顯前傾，行走時(shí)需右手插腰部輔助上身挺直；術(shù)前脊柱全長(zhǎng)正、側(cè)位X線片（D、E）示矢狀面腰椎后凸達(dá)63°，胸椎前凸達(dá)28°，軀干明顯失代償；術(shù)后即刻大體像（F、G）及脊柱全長(zhǎng)正、側(cè)位 X 線片（H、I）示脊柱側(cè)凸、腰椎后凸、胸椎前凸角度較術(shù)前明顯減小，軀干失代償明顯改善

GSD各型的共同生化特征為糖原代謝異常，多數(shù)患者體中的糖原在肝臟、肌肉、腎臟等組織中貯積量增加，從而產(chǎn)生不同的臨床癥狀。從表1中可以看出Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型GSD以肝臟病變?yōu)橹鳎虎?、Ⅴ、Ⅶ型GSD以肌肉組織受損為主。Ⅰ型 GSD（又稱肝糖原累積病或 Von Gierke ?。┰谒衼喰椭凶疃嘁?，而神經(jīng)肌肉系統(tǒng)受累為首發(fā)癥狀或主要表現(xiàn)的患者以Ⅱ型、Ⅴ型GSD（又稱肌糖原累積癥）多見。因此，骨科醫(yī)師對(duì)脊柱側(cè)凸合并神經(jīng)肌肉病變患者應(yīng)考慮該病的可能并加以鑒別診斷。

Ⅱ型 GSD（又稱為 AMD 或Pompe 病）是第一種被人類認(rèn)識(shí)的溶酶體儲(chǔ)積癥，同時(shí)也是唯一一類溶酶體內(nèi)糖原累積的疾病，因溶酶體內(nèi)GAA缺陷，致糖原無法被分解而堆積在溶酶體內(nèi)，造成溶酶體的增生、破壞和相應(yīng)臟器組織的結(jié)構(gòu)和功能損害。GAA基因定位于 17q25.2-q25.3，全長(zhǎng) 23324 bps，包含 20 個(gè)外顯子，編碼含952個(gè)氨基酸的前體酶蛋白。Ⅱ型GSD的主要病理表現(xiàn)為糖原沉積于骨骼肌、心肌和平滑肌，可導(dǎo)致諸多神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的臨床癥狀，報(bào)道相對(duì)較多。

2.3 Ⅱ型GSD 的骨科表現(xiàn)

根據(jù)發(fā)病年齡，一般將Ⅱ型GSD分為4大類：嬰兒型（0～2 歲）、少兒型（2～13 歲）、青少年型（13～20歲）和成人型（＞20歲）。嬰兒型（又稱為經(jīng)典型）疾病進(jìn)展迅速，主要臨床表現(xiàn)為心肌肥厚、肝大、肌力和肌張力減退，一般1周歲內(nèi)死于呼吸循環(huán)衰竭。晚發(fā)患者一般于2～6歲開始發(fā)病，疾病進(jìn)展較緩慢；成人型主要涉及骨骼肌，癥狀相對(duì)較輕。其骨科臨床表現(xiàn)可為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、肌無力或肌張力低、肌肉疼痛，此類患者除四肢肌肉病變外常出現(xiàn)肢帶肌肉受累，如上肢肢帶肌異常出現(xiàn)翼狀肩胛、肩關(guān)節(jié)及上肢活動(dòng)障礙，骨盆肢帶肌受累而影響行走和坐姿，進(jìn)而逐漸影響椎旁肌肉力量，導(dǎo)致軀干姿勢(shì)異常，合并脊柱側(cè)凸的比例較高。Ⅱ型GSD患者還可出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良和半脫位、髖及膝關(guān)節(jié)功能障礙和足部畸形[4]。上述情況可使多數(shù)患者隨著病情進(jìn)展而逐漸喪失活動(dòng)能力，甚至需坐輪椅。應(yīng)警惕該類患者可能有心肌和呼吸肌受累，進(jìn)而出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)耐量下降和呼吸困難，嚴(yán)重者可因呼吸循環(huán)衰竭而死亡[8]。

Roberts 等[9]分 析 發(fā)現(xiàn) Ⅱ 型 GSD 數(shù) 據(jù) 庫 登 記 的711 例 患者 中有近 1/3 合并 脊 柱側(cè) 凸（235 例，占33%）；少兒型、青少年型發(fā)生脊柱側(cè)凸的比例分別為57%和 52.9%，高 于成 人 型（24.8%），而嬰 兒 型 中 僅18.4%；合并脊柱側(cè)凸的患者中肺功能下降和需要呼吸支持治療的患者比例分別為44%和27.2%，遠(yuǎn)高于無脊柱側(cè)凸患者，且青少年型中的差異更顯著。

2.4 Ⅱ型GSD 的圍手術(shù)期相關(guān)問題

國內(nèi)尚無關(guān)于GSD合并脊柱側(cè)凸患者手術(shù)的文獻(xiàn)報(bào)道。若脊柱側(cè)凸進(jìn)展影響心肺功能，或明顯引起坐姿及行走姿態(tài)異常，在無絕對(duì)手術(shù)禁忌證且有相關(guān)圍手術(shù)期支持條件下考慮骨科手術(shù)治療[10]。結(jié)合該例患者的治療經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)國外文獻(xiàn)的觀點(diǎn)，總結(jié)圍手術(shù)期注意事項(xiàng)如下：

2.4.1 術(shù) 前 診 斷 和評(píng) 估 ：提 高 對(duì) GSD 的 認(rèn) 識(shí)非 常 重要。一旦無法用常見脊柱側(cè)凸類型（如特發(fā)性、先天性脊柱側(cè)凸等）解解臨床特點(diǎn)時(shí)，需積極進(jìn)一步查找病因。

大多 GSD 患者的血清肌酸磷酸激酶（creatine kinase,CK）可有上升，肌電圖提示慢性肌源性損害，肌肉活檢為首選診斷方法，肌纖維空泡樣改變?yōu)橹饕±硖卣鳎琍AS染色顯示全部或部分肌纖維內(nèi)糖原顆粒增多，ACP染色顯示肌纖維內(nèi)ACP 陽性物質(zhì)明顯增多[11,12]。應(yīng)選擇患者肌肉病變最嚴(yán)重的部位進(jìn)行肌電圖和肌肉活檢，避免陰性結(jié)果。酶學(xué)檢測(cè)是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[13]?；驒z測(cè)有助于了解遺傳突變情況，有利于患者未來的產(chǎn)前咨詢以及可能的基因治療。

GSD（尤其是Ⅱ型 GSD）應(yīng)充分評(píng)估心、肺功能。需完善心電圖、超聲心動(dòng)圖、動(dòng)脈血?dú)夂头喂δ鼙O(jiān)測(cè)，如有條件可行運(yùn)動(dòng)心肺功能測(cè)定。由于大多GSD患者存在肺功能下降，應(yīng)重視術(shù)前的呼吸功能鍛煉[14]。若存在明顯心肌肥厚、射血分?jǐn)?shù)下降、肺功能顯著下降且呼吸鍛煉后無改善者，應(yīng)視為手術(shù)禁忌證。需關(guān)注此類患者的血?dú)馇闆r（尤其是夜間血?dú)饨Y(jié)果），特別是術(shù)前已有CO2潴留，則不除外呼吸肌受累，術(shù)后出現(xiàn)拔管困難、需呼吸機(jī)支持等風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著升高，住ICU時(shí)間和總住院時(shí)間及費(fèi)用明顯增加。

2.4.2 麻醉方案：因 GSD 患者可有心肌受累，全身麻醉手術(shù)有致死性心臟驟?；蛩ソ叩娘L(fēng)險(xiǎn)。為避免呼吸抑制和術(shù)后加重呼吸肌無力，應(yīng)避免使用任何肌松藥物[15]。Sato 等[16]報(bào)道 1 例 4 歲Ⅱ型 GSD 患兒行全身麻醉下足部矯形手術(shù)，使用 O2、NO（笑氣）和七氟醚的效果良好。由于脊柱手術(shù)需行術(shù)中誘發(fā)電位脊髓監(jiān)測(cè)，肌松藥及醚的使用影響監(jiān)測(cè)信號(hào)，故病例3的脊柱手術(shù)應(yīng)用全靜脈麻醉方案（芬太尼+異丙酚），未出現(xiàn)明顯手術(shù)及麻醉意外，值得進(jìn)一步探討和推廣。由于此類患者可有不同程度呼吸功能受損，術(shù)后即刻拔管存在困難和危險(xiǎn)，建議術(shù)后轉(zhuǎn)ICU加強(qiáng)呼吸支持。

表 1 GSD的分型及主要特點(diǎn)

2.4.3 術(shù)后呼吸支持：該例患者術(shù)后呼吸肌能力弱，CO2明顯潴留，夜間睡眠后顯著上升（CO2分壓曾最高達(dá) 112 mmHg），且排痰無力，故應(yīng)加強(qiáng)呼吸道管理，霧化、祛痰、翻身拍背，術(shù)后早期即應(yīng)坐起或扶起活動(dòng)，為減少因患者熟睡后呼吸能力下降，早期可定時(shí)喚醒。輔助呼吸功能鍛煉儀主動(dòng)鍛煉、間斷無創(chuàng)呼吸器輔助呼吸均有助于排出 CO2[14,17]。建議有條件者行呼吸睡眠監(jiān)測(cè)，遠(yuǎn)期注意避免肺部感染發(fā)生，逐步增強(qiáng)體質(zhì)。

2.5 Ⅱ型GSD 的綜合治療方案

國 外 已 針 對(duì) Ⅱ 型 GSD 開 展 了 酶 替 代 治 療（enzyme replacement treatment,ERT），效果令人鼓舞[18-23]，可價(jià)格極其昂貴，每年花費(fèi)約20～30萬美金，且終生使用，但國內(nèi)尚未進(jìn)入臨床。建議該類患者酌情使用有助于改善肌力的維生素、輔酶Q、左旋肉堿、一水肌酸等；低碳水化合物、高蛋白飲食對(duì)部分患者有一定療效；避免劇烈運(yùn)動(dòng)以防止肌肉病變進(jìn)展；及早發(fā)現(xiàn)呼吸功能障礙，避免肺部感染，積極的輔助呼吸支持，以改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生命。

綜上，GSD是一組罕見的遺傳疾病，可累及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)，Ⅱ型GSD并發(fā)脊柱側(cè)凸的幾率較高，骨科醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，結(jié)合肌電圖、肌肉活檢和酶學(xué)檢查、基因檢測(cè)等手段可明確診斷。骨科手術(shù)對(duì)于此類患者脊柱側(cè)凸手術(shù)矯形效果良好，但圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)高，需聯(lián)合麻醉科、重癥醫(yī)學(xué)科、兒科、神經(jīng)內(nèi)科和營養(yǎng)科等多個(gè)科室綜合治療，以保障患者的順利恢復(fù)。Ⅱ型GSD的酶替代治療逐步取得成果，期待為更多的患者帶來福音。

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*通信作者：沈建雄，E-mail:shenjianxiong@medmail.com.cn