范瑞琦，揭克敏，肖影群，劉卓琦，王蒙蒙，羅達(dá)亞*

(南昌大學(xué) 1.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室， 江西 南昌 330006；2.附屬感染病醫(yī)院 病理科， 江西 南昌 330002)

短篇綜述

microRNA在肝臟非可控病毒感染性炎性反應(yīng)惡性轉(zhuǎn)化過程中的作用

范瑞琦1，揭克敏1，肖影群2，劉卓琦1，王蒙蒙1，羅達(dá)亞1*

(南昌大學(xué) 1.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室， 江西 南昌 330006；2.附屬感染病醫(yī)院 病理科， 江西 南昌 330002)

非可控性炎性反應(yīng)是指機(jī)體在感染或非感染因素的作用下，炎性反應(yīng)無法從組織損傷模式轉(zhuǎn)變至平衡穩(wěn)定，而導(dǎo)致炎性反應(yīng)持續(xù)進(jìn)行的狀態(tài)。miRNA與多種炎性因子相互作用，在肝臟非可控病毒感染性炎性反應(yīng)惡性轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。深入研究miRNA與炎性因子在該過程中的作用將有助于揭示炎性反應(yīng)與腫瘤的關(guān)系，為臨床治療非可控性炎性反應(yīng)惡性轉(zhuǎn)化類疾病提供新的思路。

非可控性炎性反應(yīng)；microRNA；慢性病毒性肝炎；肝纖維化；肝細(xì)胞癌

炎性反應(yīng)與腫瘤有著密切的關(guān)系，腫瘤又被稱為“永不痊愈的創(chuàng)傷”，其中非可控性炎性反應(yīng)(non-resolving inflammation)與腫瘤的發(fā)生有著更為密切的聯(lián)系。機(jī)體在不確定因素的作用下，靶組織處于長期或過度反應(yīng)時，炎性反應(yīng)無法從抗感染、組織損傷模式下轉(zhuǎn)變成平衡穩(wěn)定的狀態(tài)，而導(dǎo)致非可控性炎性反應(yīng)的持續(xù)進(jìn)行[1]。腫瘤中約15%～20%是由慢性感染引起的，而非可控性炎性反應(yīng)是慢性感染過程中重要的病理生理變化?，F(xiàn)有研究表明，慢性腸炎、前列腺炎、胰腺炎、幽門螺桿菌感染引起的慢性胃炎以及病毒感染引起的慢性肝炎分別與直腸癌、前列腺癌、 胰腺癌、 胃癌、 肝細(xì)胞癌緊密相關(guān)[2- 3]。以肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)為例，作為肝臟非可控性炎性反應(yīng)的主要致病原，肝炎病毒感染人體后如果得不到及時清除則會導(dǎo)致肝臟長期處于抗感染狀態(tài)，促使肝臟非可控性炎性反應(yīng)病變遷延甚至惡性轉(zhuǎn)化，以致肝纖維化、肝細(xì)胞癌的發(fā)生。

miRNA是繼siRNA以后新發(fā)現(xiàn)的一類由19～26個核苷酸組成的內(nèi)源性非編碼小RNA。miRNA的調(diào)控具有微效、彌散的特征，主要通過其5′端的第2～8個核苷酸“種子序列”尋找并作用于mRNA的3′端非翻譯區(qū)(Untranslated region，UTR)，從而下調(diào)基因的表達(dá)。研究顯示，miRNA與炎性因子相互作用，在肝臟非可控病毒感染性炎性反應(yīng)致肝細(xì)胞癌的發(fā)生過程中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。深入研究miRNA與炎性因子在該過程中的作用將有助于揭示炎性反應(yīng)與腫瘤的關(guān)系，為臨床治療非可控性炎性反應(yīng)惡性轉(zhuǎn)化類疾病提供新的思路。

1 miRNA與慢性乙型病毒性肝炎

慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B Virus，HBV)感染引起的威脅我國國民健康的主要傳染病之一，全世界范圍內(nèi)約有3.5～4億人口慢性感染乙型肝炎病毒。對參與CHB病理生理變化過程的miRNA進(jìn)行監(jiān)測，為及早發(fā)現(xiàn)、治療HBV感染，預(yù)防疾病惡性轉(zhuǎn)化提供了幫助。

在HepG2與HBV病毒致病基因重組的HepG2.2.15細(xì)胞中，存在24個高度差異表達(dá)的miRNA。在IFN-α分別作用兩種細(xì)胞12 h后，HepG2細(xì)胞中23個miRNA存在差異表達(dá)，而HepG2.2.15細(xì)胞中只有5個差異表達(dá)的miRNA[4]。328個針對miRNA的反義寡核苷酸轉(zhuǎn)染HepG2.2.15細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)miR-199-3p與miR-210可以通過抑制病毒的復(fù)制減少HBsAg的表達(dá)，兩者是分別通過作用于HBsAg的編碼區(qū)域及前S1基因而發(fā)揮作用的[5]。以上研究說明，HBV的感染不僅通過改變miRNA的表達(dá)，反饋影響到HBV的胞內(nèi)復(fù)制，而且這種變化的miRNA譜直接干擾了細(xì)胞對IFN-α的敏感性，這為臨床診斷與藥物治療提供了借鑒。

miR-122是肝臟特異性的miRNA，占肝臟表達(dá)miRNA總量的70%。與正常人相比，CHB患者肝臟內(nèi)miR-122的表達(dá)水平明顯下調(diào)，并且其表達(dá)量與肝內(nèi)病毒載量和肝臟壞死性炎性反應(yīng)成負(fù)相關(guān)[6]；導(dǎo)入miR-122的表達(dá)載體或者其類似物后，病毒的復(fù)制得以抑制?？v觀miR-122的研究報道，發(fā)現(xiàn)miR-122不僅可能通過靶向病毒基因組中的聚合酶基因的編碼區(qū)域與核心蛋白基因的3′-UTR而抑制HBV病毒的復(fù)制與基因表達(dá)，而且，在炎性反應(yīng)刺激過程中，IFN-α及其誘導(dǎo)活化蛋白NT5C3、PPARγ與RXRα復(fù)合體都可能通過轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后機(jī)制調(diào)控miR-122的表達(dá)，影響CHB的病程發(fā)展[7-8]。

目前，肝臟病變損傷程度主要是依據(jù)患者血液中氨基轉(zhuǎn)移酶的水平以間接判斷。因體內(nèi)其他炎性反應(yīng)同樣可以導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶水平的上升，故該檢測手段的特異性不夠強(qiáng)。研究證實，miR-146a可以通過靶向下調(diào)STAT1的活性而減弱抗病毒細(xì)胞因子的釋放以及CD4+和CD8+T細(xì)胞發(fā)揮的細(xì)胞毒作用，且CHB患者T細(xì)胞的miR-146a明顯升高，與血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平呈現(xiàn)正相關(guān)[9]?？梢云诖琺iR-122或miR-146作為靈敏反映肝炎病程的指標(biāo)，輔助診斷CHB而應(yīng)用于臨床。

2 miRNA與慢性丙型病毒性肝炎

全世界范圍內(nèi)有大約1.7億人罹患慢性丙型病毒性肝炎(chronic hepatitis C，CHC)。當(dāng)丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染人體后，55%～85%的感染者不能清除病毒而演變?yōu)槁愿腥?，造成肝臟的長期損傷，10%～20%的患者會在20～30年后發(fā)展成為肝纖維化，1%～7%的患者最終會發(fā)展成為肝細(xì)胞癌[10]。

miR-155是聯(lián)系炎性反應(yīng)與腫瘤發(fā)生的重要中介。體外實驗證實，在HCV感染過程中，NF-κB信號系統(tǒng)以及炎性反應(yīng)相關(guān)的Toll樣受體4(Toll like receptor 4，TLR4)和Toll樣受體8(Toll like receptor 8，TLR8)配體與重組HCV核心蛋白NS3、NS5均可以誘導(dǎo)miR-155的表達(dá)升高[11]。miR-155通過抑制Wnt信號通路的負(fù)性調(diào)控因子大腸腺瘤樣息肉(adenomatous polyosis coli，APC)基因而活化Wnt信號通路。未被降解的β-catenin轉(zhuǎn)移入核激活細(xì)胞周期調(diào)控基因cyclin-D1、c-myc以及凋亡抑制基因survivin的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)HCV感染細(xì)胞的增殖，并抑制其凋亡[12]。

作為肝臟中表達(dá)量最為豐富的miRNA，miR-122與HCV感染之間的關(guān)系研究也有較多報道。然而，與CHB不同的是，在HCV感染過程中，miR-122表達(dá)升高。作為最早發(fā)現(xiàn)的與HCV病毒復(fù)制有關(guān)的miRNA，miR-122可通過與HCV RNA的5′-UTR區(qū)域結(jié)合，上調(diào)HCV的復(fù)制水平[13]。大猩猩的體內(nèi)實驗證實，利用鎖核酸修飾的硫代磷酸化寡核苷酸——SPC3649，可以通過特異性結(jié)合miR-122的5′端區(qū)域而抑制HCV病毒的復(fù)制，產(chǎn)生長效的低HCV病毒血癥，并改善HCV誘導(dǎo)的肝臟病理損害[14]。由于在使用過程中并未發(fā)現(xiàn)明顯的副作用，因此，SPC3649具有治療CHC的潛在價值。

同樣，miRNA在早期診斷丙型病毒性肝炎中的作用也正在逐步被大家所認(rèn)同。研究發(fā)現(xiàn)，通過比較丙型病毒性肝炎未抗病毒治療與抗病毒治療有效的兩組患者的外周血miRNA，發(fā)現(xiàn)miR-125b、miR-146a和miR-155在未抗病毒治療組中均明顯升高，且miR-155的血清水平與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶呈現(xiàn)正相關(guān)[11]。另一在臨床患者中開展的血清學(xué)檢測證實，miR-122與miR-34a在慢性丙型肝炎病毒感染過程中表達(dá)上升，且與血清酶學(xué)檢測、肝臟纖維化程度與炎性反應(yīng)活動明顯正相關(guān)[15]。為此，miR-155、miR-122與miR-34a有望作為特異的非損傷性標(biāo)志物應(yīng)用于臨床丙型病毒性肝炎的檢測。

3 miRNA與肝纖維化

肝臟非可控病毒感染性炎性反應(yīng)可造成肝臟的持續(xù)性損傷，由此引起肝臟對其損傷的動態(tài)修復(fù)。在這一過程中，肝內(nèi)結(jié)締組織出現(xiàn)異常增生、彌散性細(xì)胞外基質(zhì)過度沉淀，久而久之導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。肝纖維化發(fā)生的主要驅(qū)動因素是肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)的活化。在HBV編碼X蛋白、HCV非結(jié)構(gòu)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、血小板源性生長因子或轉(zhuǎn)化生長因子-β等因素的作用下，HSC活化、遷移并轉(zhuǎn)分化為成纖維樣細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子與多種細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)了肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展[16]。在此過程中，也伴隨著miRNA與多種炎性因子的變化。

將大鼠肝臟中的HSC分選后體外培養(yǎng)，對未活化(2 d)、部分活化(7 d)和完全活化(14 d)的HSC進(jìn)行miRNA芯片分析發(fā)現(xiàn)，與未活化HSC相比，部分活化與完全活化的HSC中17個miRNA表達(dá)上調(diào)，14個miRNA表達(dá)下調(diào)[17]。以HCV感染誘導(dǎo)肝纖維化的22位患者的肝組織進(jìn)行miRNA芯片分析發(fā)現(xiàn)，與輕度肝纖維化組相比，重度肝纖維化組中18個miRNA表達(dá)上調(diào)，6個miRNA表達(dá)下調(diào)[18]。對比兩組芯片數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在HSC活化致肝纖維化過程中，miR-145、miR-199a-5p、miR-199a-3p、miR-214和miR-222表達(dá)均上調(diào)。

正常肝細(xì)胞中miR-29可負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞外膠原蛋白的含量。處于纖維化病變過程的肝細(xì)胞內(nèi)miR-29表達(dá)下調(diào)，致使其調(diào)控靶點——血小板源性生長因子-C和胰島素樣生長因子-1表達(dá)上升，致Ⅰ型與Ⅳ型膠原蛋白合成增加，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)積累，使肝臟向纖維化的方向發(fā)展。該過程可分別被TGF-β和肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)正向和負(fù)向調(diào)控[19- 20]。同樣，在活化的HSC中，miR-17-92家族成員(miR-19a、19b和92a)的表達(dá)量明顯下調(diào)，其中miR-19b的表達(dá)量的改變最大。miR-19b可以結(jié)合在炎性反應(yīng)相關(guān)的TGFβRⅡ的3′-UTR處從而起到負(fù)性調(diào)節(jié)作用，使活化的HSC重新鈍化[21]。為此，通過導(dǎo)入miR-29或miR-19b的類似物有望逆轉(zhuǎn)非可控性炎性反應(yīng)誘導(dǎo)肝纖維化的發(fā)生。

4 miRNA與肝細(xì)胞癌

肝臟的惡性腫瘤中80%為肝細(xì)胞癌。在全世界范圍內(nèi)，肝細(xì)胞癌已經(jīng)成為發(fā)病率第5和死亡率第3的惡性疾病。肝細(xì)胞癌在診斷時多數(shù)已屬晚期，失去了手術(shù)切除或肝臟移植的機(jī)會，即使少部分病例獲得手術(shù)切除的機(jī)會，接踵而來的肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移也使得術(shù)后5年生存率低于40%。

作為調(diào)控炎性反應(yīng)與腫瘤過程的共有通道，NF-κB信號通路在非可控性炎性反應(yīng)惡性轉(zhuǎn)化研究中獲得了更多的關(guān)注。通過構(gòu)建NF-κB信號通路中重要炎性因子的熒光素酶報告基因系統(tǒng)，科研人員從870個miRNA中篩選出29個可能調(diào)控NF-κB信號通路的miRNA，其中包括miR-146a、miR-29、miR-155以及miR-195。與正常肝組織相比，miR-195在肝細(xì)胞癌中明顯下調(diào)，且其表達(dá)與腫瘤的直徑大小呈反比關(guān)系。體外與體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，miR-195能通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控NF-κB中的炎性反應(yīng)信號因子——IκBK-α和TAB3，抑制細(xì)胞的增殖、遷移與腫瘤形成能力[22]。另有研究發(fā)現(xiàn)，白三烯-α、腫瘤壞死因子-α可通過與miR-224的啟動子區(qū)結(jié)合而轉(zhuǎn)錄激活miR-224的表達(dá)，致使其靶點API5表達(dá)下調(diào)而抑制凋亡。該過程可被NF-κB增強(qiáng)，而特異性miR-224的抑制劑可阻斷該過程并抑制細(xì)胞的遷移與侵襲[23]。

在肝臟非可控性炎性反應(yīng)惡性轉(zhuǎn)化的微環(huán)境中，活性氧、活性氮自由基等炎性介質(zhì)不斷產(chǎn)生，誘導(dǎo)DNA氧化損傷并促進(jìn)了肝細(xì)胞癌的發(fā)生。在對29例肝細(xì)胞癌、22例慢性肝炎及10例膽囊切除術(shù)腹腔鏡檢肝組織的檢測中發(fā)現(xiàn)，miR-199a、miR-195、miR-122、miR-92a與miR-222在不同分組中差異表達(dá)；氧化性DNA損傷的分子標(biāo)志——8-羥基鳥苷的含量在肝細(xì)胞癌患者的癌組織與癌旁組織中明顯升高，且與miR-92a的表達(dá)呈正相關(guān)[24]。以上結(jié)果說明，miRNA的差異表達(dá)可能參與了活性氧介導(dǎo)的DNA氧化損傷并誘導(dǎo)了肝細(xì)胞癌的發(fā)生。

5 小結(jié)與展望

非可控性炎性反應(yīng)惡性轉(zhuǎn)化的研究，將“炎性反應(yīng)”與“腫瘤”兩個系統(tǒng)融合為一，以“炎性腫瘤”系統(tǒng)以重新認(rèn)識。該系統(tǒng)的誘導(dǎo)因素、演變規(guī)律、調(diào)控模式及其與其他系統(tǒng)之間的關(guān)系等均將為該領(lǐng)域的研究注入新鮮活力。另一方面，該領(lǐng)域的研究突破傳統(tǒng)，將炎性反應(yīng)更多地通過另一種視角——作為促癌因素被探討，為探索炎性反應(yīng)與腫瘤之間的關(guān)系開辟了新的熱點。研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤發(fā)生的早期，腫瘤細(xì)胞可以通過改變分子表面標(biāo)志“模糊”特異性識別，下調(diào)免疫攻擊，并可能誘導(dǎo)免疫逃逸，以適應(yīng)“殺傷性”炎性反應(yīng)微環(huán)境；在腫瘤發(fā)生的晚期，腫瘤實質(zhì)細(xì)胞可以發(fā)揮類似炎性反應(yīng)間質(zhì)細(xì)胞的作用，分泌多種促炎因子[25]，以穩(wěn)定“維持性”炎性反應(yīng)微環(huán)境而促進(jìn)腫瘤的生長、血管生成、侵襲與轉(zhuǎn)移。在此“互生互助”的過程中，miRNA發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。例如，HBV感染可以通過上調(diào)TGF-β的表達(dá)而抑制miR-34a的作用，造成miR-34a的調(diào)控靶點CCL12表達(dá)上調(diào)。CCL12可以通過與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)的表面分子CCR4特異性結(jié)合而募集Treg細(xì)胞，在局部炎性反應(yīng)微環(huán)境中誘導(dǎo)對腫瘤實質(zhì)細(xì)胞的免疫逃逸，并促進(jìn)腫瘤實質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與門靜脈血栓形成等惡性表型的發(fā)生[26]。

作為非可控性炎性反應(yīng)惡性轉(zhuǎn)化調(diào)控中的重要環(huán)節(jié)，miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究仍然有待深入，這包括以下幾點：1)更系統(tǒng)、全面、可靠并專一的“炎性腫瘤”相關(guān)miRNA網(wǎng)絡(luò)調(diào)控數(shù)據(jù)庫的建立；2)“炎性腫瘤”啟動、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移等過程中miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的變化規(guī)律；3)miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中多種miRNA之間相互作用的研究；4)“炎性腫瘤”相關(guān)miRNA的遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制；5)“炎性腫瘤”相關(guān)miRNA結(jié)合蛋白的鑒定及其功能研究；6)運用于臨床診斷與治療的“炎性腫瘤”相關(guān)miRNA分子標(biāo)志物的篩選與鑒定。

綜上所述，肝臟非可控性炎性反應(yīng)誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌的發(fā)生是一個復(fù)雜的、多基因參與調(diào)節(jié)的過程，miRNA在該過程中扮演著重要角色。隨著對miRNA及其在肝臟非可控性炎性反應(yīng)惡性轉(zhuǎn)化的深入機(jī)制研究，人們對肝臟疾病的認(rèn)識將更加全面，由此指導(dǎo)和產(chǎn)生的新的診斷技術(shù)和治療方法，也將為肝病治療提供幫助。

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The role of microRNA in virus-infectionnon-resolving inflammation related hepatocellular malignant transformation

FAN Rui-qi1, JIE Ke-min1, XIAO Ying-qun2, LIU Zhuo-qi1, WANG Meng-meng1, LUO Da-ya1*

(1.Dept. of Biochemistry and Molecular Biology, School of Basic Medical Sciences, Nanchang University, Nanchang 330006;2.Dept. of Pathology, Affiliated Infectious Diseases Hospital, Nanchang University, Nanchang 330002, China)

Non-resolving inflammation refers to a long-term non-homeostasis status under the action of infectious or non-infectious factors. There are studies showing that miRNA interacts with inflammation factors playing critical roles in the process of non-resolving inflammation related hepatocellular malignancy. Further investigation on the relationship between miRNA and inflammation factors during this process will be of great value to uncover the relationship between inflammation and tumor and innovate new therapy methods for non-resolving inflammation related malignant diseases.

non-resolving inflammation; microRNA; chronic viral hepatitis; liver fibrosis; hepatocellular carcinoma

2013- 05- 27

2013- 11- 21

國家自然科學(xué)基金(30860319，81160248，81360313)；江西省研究生創(chuàng)新專項資金(YC2013-S006)

*通信作者(correspondingauthor)： luodaya@hotmail.com

1001-6325(2014)08-1133-05

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