易婷婷 綜述，蔣興亮審校（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川南充 637000）

早在一個(gè)世紀(jì)以前，加洛德醫(yī)師指出尿酸鹽的沉積是導(dǎo)致痛風(fēng)的原因而不是結(jié)果，而Hollander等在痛風(fēng)患者的關(guān)節(jié)滑液中檢出單鈉尿酸鹽（MSU）晶體，進(jìn)一步證實(shí)了MSU晶體是引起痛風(fēng)的原因之一［1］。因此，MSU晶體的致炎機(jī)制受到了風(fēng)濕和免疫學(xué)家的廣泛關(guān)注。固有免疫系統(tǒng)在感染和損傷所介導(dǎo)的炎性反應(yīng)中占主導(dǎo)作用，并且能快速啟動(dòng)宿主防御反應(yīng)，趨化獲得性免疫相關(guān)細(xì)胞移動(dòng)至炎癥部位而引起免疫應(yīng)答。研究發(fā)現(xiàn)，MSU晶體可作為一種危險(xiǎn)相關(guān)模式分子（DAMPs），通過(guò)與病原相關(guān)模式分子（PAMPs）相似的方式激活固有免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生炎性反應(yīng)［2－4］。近年來(lái)，MSU晶體作為強(qiáng)烈的炎癥刺激物介導(dǎo)炎性反應(yīng)的機(jī)制已得到了深入研究并取得了很大進(jìn)展。因此，本文對(duì)MSU晶體介導(dǎo)炎性反應(yīng)的相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 MSU晶體的形成

正常情況下，人體的細(xì)胞中含有較高水平的尿酸，當(dāng)局部細(xì)胞受到損傷或發(fā)生死亡時(shí)，隨著核酸分子的釋放和嘌呤代謝的加強(qiáng)，體內(nèi)局部尿酸水平升高并達(dá)到飽和狀態(tài)，最終導(dǎo)致MSU晶體的析出。MSU晶體沉積是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，但目前對(duì)于MSU晶體沉積的機(jī)制尚不完全清楚。MSU晶體的沉積可能與體內(nèi)尿酸濃度、溫度、pH值、離子強(qiáng)度、糖蛋白分子結(jié)構(gòu)改變、創(chuàng)傷刺激、體內(nèi)激素水平等有關(guān)。已有研究表明，MSU晶體沉積還與部分血漿蛋白有密切關(guān)系［5－6］。Kam等［5］首次報(bào)道血清IgG類(lèi)抗體參與了 MSU 晶體的沉積。Kanevets等［6］的小鼠模型研究也發(fā)現(xiàn)，IgM類(lèi)抗體促進(jìn)可溶性尿酸在磷酸鹽緩沖液中沉積和結(jié)晶。因此，除其他理化因素外，MSU晶體與抗體等血漿蛋白的結(jié)合不僅影響晶體的形成，而且對(duì)晶體生物學(xué)功能的發(fā)揮產(chǎn)生重要作用。

2 MSU晶體的致炎機(jī)制

2．1 白細(xì)胞介素1（IL－1）介導(dǎo)的炎性反應(yīng) 人體通過(guò)識(shí)別PAMPs或DAMPs啟動(dòng)固有免疫反應(yīng)，而識(shí)別這些分子模式的受體稱(chēng)之為模式識(shí)別受體（PRRs）。PRRs主要包括Toll樣受體（TLRs）和NOD樣受體（NLRs）。不同種類(lèi)的PRRs能夠識(shí)別不同的PAMPs或DAMPs，其中NLRs除了能識(shí)別PAMPs外，還能識(shí)別胞內(nèi)損傷危險(xiǎn)信號(hào)［2］。目前已有研究證實(shí)，細(xì)胞或組織損傷所釋放的MSU晶體可作為一種內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)，被巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞所表達(dá)的PRRs所識(shí)別。固有免疫細(xì)胞識(shí)別MSU晶體后，經(jīng)胞內(nèi)一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)大量炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致痛風(fēng)患者出現(xiàn)強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)［7］。

MSU晶體誘導(dǎo)炎性反應(yīng)的過(guò)程也可誘導(dǎo)IL－1的產(chǎn)生［8－11］。活性狀態(tài)的IL－1有IL－1α和IL－1β兩種形式，二者具有共同的受體，即IL－1受體1（IL－1R1）［8］。Chen等［10］在嵌合體小鼠中的研究證明，在正常野生型小鼠接受IL－1R1－／－或MyD88－／－小鼠的骨髓后，MSU導(dǎo)致的炎性反應(yīng)沒(méi)有明顯改變；但I(xiàn)L－1R1－／－或 MyD88－／－小鼠接受正常小鼠的骨髓后，其炎性反應(yīng)卻明顯減弱。由此可見(jiàn)，IL－1R1和MyD88信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是MSU晶體誘導(dǎo)炎性反應(yīng)所必需的，且非造血細(xì)胞（如內(nèi)皮細(xì)胞）可能是介導(dǎo)白細(xì)胞介素產(chǎn)生和炎性反應(yīng)發(fā)生的必要成員。在MSU介導(dǎo)的無(wú)菌性炎性反應(yīng)中，IL－1β發(fā)揮了主要作用。IL－1基因被激活后編碼的是含N端前體序列的無(wú)活性前體分子。在含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase－1）的酶切作用下，IL－1前體分子切掉N端前體序列生成具有生物活性的IL－1β。活化的IL－1β通過(guò)激活I(lǐng)L－1R，增加趨化因子和其他炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)至MSU沉積部位，并最終導(dǎo)致痛風(fēng)炎性反應(yīng)的產(chǎn)生和進(jìn)展［3，11］。而關(guān)于MSU晶體介導(dǎo)IL－1β產(chǎn)生的主要信號(hào)通路包括Nod樣受體家族包含pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3（NLRP3）炎性體依賴(lài)的信號(hào)通路、TLRs依賴(lài)的信號(hào)通路、組織蛋白酶C依賴(lài)的信號(hào)通路等。

2．1．1 NLRP3炎性體依賴(lài)的信號(hào)通路 NLRP3炎性體是迄今為止結(jié)構(gòu)和功能最為明確的炎性體，主要由NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）、Caspase－1組成，能識(shí)別多種病原體和胞內(nèi)危險(xiǎn)信號(hào)。Martinon等［3］的體外研究發(fā)現(xiàn)，MSU晶體可激活NLRP3炎性體，并導(dǎo)致巨噬細(xì)胞大量活化，促進(jìn)IL－1β的分泌；但在同樣的刺激條件下，從Caspase－1、ASC或NLRP3基因敲除小鼠中分離的巨噬細(xì)胞卻喪失了分泌IL－1β的能力；將MSU晶體注射到這些基因敲除小鼠體內(nèi)，則可導(dǎo)致其炎癥部位的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)也明顯減少。這一研究充分說(shuō)明NLRP3炎性體信號(hào)通路在識(shí)別MSU晶體和觸發(fā)炎性反應(yīng)過(guò)程中有重要作用，但胞內(nèi)NLRP3炎性體是如何感知胞外MSU晶體刺激的呢？研究發(fā)現(xiàn)，在體外用細(xì)胞松弛素或秋水仙堿抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用可阻礙NLRP3的激活［12］。這說(shuō)明巨噬細(xì)胞吞噬MSU晶體是誘導(dǎo)炎性反應(yīng)的第一步，也在一定程度上解釋了秋水仙素治療急性痛風(fēng)的原理。隨著研究的深入，MSU晶體通過(guò)激活NLRP3炎性體的致炎過(guò)程逐漸明確：巨噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬MSU晶體，MSU晶體激活NLRP3炎性體；NLRP3炎性體通過(guò)其熱蛋白結(jié)構(gòu)域（PYD）與銜接蛋白ASC結(jié)合，ASC通過(guò)Caspase招募結(jié)構(gòu)域（CARD）與Caspase－1結(jié)合并使之活化，被活化的Caspase－1此時(shí)并不參與細(xì)胞的程序性凋亡，而是作為一種蛋白酶，剪切IL－1前體分子形成IL－1β，IL－1β再與IL－1R結(jié)合，招募中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞聚集至炎癥部位，產(chǎn)生大量的趨化因子和炎癥細(xì)胞因子，引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和組織損傷［3，12］。

NLRP3炎性體的激活是MSU晶體致炎過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，MSU晶體激活NLRP3炎性體的機(jī)制在近年來(lái)也得到進(jìn)一步的研究?；钚匝酰≧OS）的產(chǎn)生、溶酶體膜通透性的改變導(dǎo)致組織蛋白酶B的釋放、細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流成為炎性體激活的3種主要模式。（1）巨噬細(xì)胞攝入刺激性顆粒（如硅、石棉、MSU晶體），引起吞噬體內(nèi)的NADPH氧化酶產(chǎn)生ROS，通過(guò)ROS激活NLRP3炎性體。上述刺激性顆粒的拮抗劑能明顯抑制NLRP3炎性體的激活，進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)論的可靠性［13］。此外，Zhou等［14］的研究也發(fā)現(xiàn)，被細(xì)胞吞噬的刺激物能刺激線粒體合成ROS增加，而ROS可能通過(guò)改變胞內(nèi)氧化還原勢(shì)能而最終激活NLRP3炎性體。（2）巨噬細(xì)胞吞噬MSU晶體等刺激顆粒后，其吞噬體隨即發(fā)生酸化，并導(dǎo)致酸依賴(lài)性蛋白酶激活和大量組織蛋白酶B釋放，釋放的組織蛋白酶B能激活NLRP3炎性體。也有研究發(fā)現(xiàn)，含有刺激物的吞噬體，其內(nèi)容物可釋放進(jìn)入胞質(zhì)中，而吞噬體的內(nèi)容物也能有效激活NLRP3炎性體［12］。（3）MSU晶體可能使吞噬細(xì)胞胞內(nèi)的ATP釋放到胞外，胞外的ATP與細(xì)胞膜上P2X7嘌呤受體結(jié)合并活化P2X7受體，誘導(dǎo)鉀離子選擇性通道快速開(kāi)放，引起胞內(nèi)鉀離子大量外流，通過(guò)鉀離子濃度的改變激活NLRP3炎性體［15］。

體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IL－1β的產(chǎn)生完全依賴(lài)于炎性體，缺少炎性體的巨噬細(xì)胞在受到MSU晶體或者其他類(lèi)似物質(zhì)的刺激時(shí)，不能分泌成熟的IL－1β；但在遺傳性缺失炎性體的動(dòng)物體內(nèi)，IL－1β介導(dǎo)的炎性反應(yīng)僅有一定程度的降低而已［16］。這表明在動(dòng)物體內(nèi)尚存在其他機(jī)制參與白細(xì)胞介素前體的剪切和炎性反應(yīng)的發(fā)生。

2．1．2 TLRs介導(dǎo)的炎性通路 TLRs是細(xì)胞膜上的一種PRRs，其主要作用是識(shí)別各種PAMPs，也是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分和機(jī)體抵抗感染性疾病的第一道屏障。MSU晶體可作為一種內(nèi)源性“危險(xiǎn)信號(hào)”直接被TLRs識(shí)別，或者與某些細(xì)胞表面蛋白相結(jié)合而激活TLRs。Liu－Bryan等［17］研究發(fā)現(xiàn)，在MSU晶體導(dǎo)致的炎性反應(yīng)動(dòng)物模型中，TLR2、TLR4或MyD88基因敲除小鼠的炎性細(xì)胞因子，如IL－1β、腫瘤壞死因子α（TNF－α）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF－β）表達(dá)降低。Scott等［18］的研究表明，MSU能與巨噬細(xì)胞表面的CD14結(jié)合，通過(guò)激活P38蛋白而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞IL－1β和CXCL1的表達(dá)；而CD14基因敲除的小鼠中，MSU晶體介導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌IL－1β的能力明顯下降，并且在相同小鼠的氣囊模型中，其白細(xì)胞浸潤(rùn)能力也顯著降低。但是，也有研究對(duì)MSU晶體激活TLRs信號(hào)通路提出了質(zhì)疑。Chen等［10］將MSU晶體注入TLRs基因敲除的小鼠和正常野生型小鼠腹腔中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TLRs缺陷小鼠體內(nèi)的中性粒細(xì)胞在炎性反應(yīng)部位的聚集并未受到抑制，同時(shí)還可檢出核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF－κB）水平的升高，提示TLRs并非MSU晶體介導(dǎo)炎性反應(yīng)所必需的，可能TLRs并未直接與MSU晶體結(jié)合，而是通過(guò)另外一些未知細(xì)胞受體參與了MyD88依賴(lài)的IL－1β分泌。不同研究得到的結(jié)論截然不同，可能是由于上述兩種模型所涉及的反應(yīng)細(xì)胞不同和局部環(huán)境因素不同。盡管MSU晶體是否激活TLRs以及激活TLRs的方式還存在爭(zhēng)議，但MyD88依賴(lài)的信號(hào)通路是MSU介導(dǎo)炎性反應(yīng)過(guò)程中所必不可少的。Chen等［10］的研究同時(shí)證實(shí)，在MyD88缺陷小鼠體內(nèi)，IL－1β表達(dá)水平減少了92%，但在TIRAP／Mal、TRIF和 TRAM 缺陷小鼠體內(nèi)，IL－1β的分泌量無(wú)明顯減少。因此，MSU作為損傷細(xì)胞釋放的危險(xiǎn)信號(hào)，可通過(guò)直接激活或在某些細(xì)胞表面蛋白（如CD14）的協(xié)同下激活TLRs，活化的TLRs則通過(guò)MyD88依賴(lài)的信號(hào)通路傳遞信號(hào)，激活 NF－κB和活化蛋白1（AP－1），促進(jìn)炎性細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子的基因轉(zhuǎn)錄，最終引起IL－1β等炎癥因子的釋放。

2．1．3 組織蛋白酶C依賴(lài)的信號(hào)通路 在體外，除了Caspase－1，還有其他蛋白酶可使IL－1轉(zhuǎn)變?yōu)橛猩锘钚缘腎L－1β，如嗜中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶（包括彈性蛋白酶、組織蛋白酶、蛋白酶3）、肥大細(xì)胞糜蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶。上述蛋白酶絕大多數(shù)是絲氨酸蛋白酶，主要以無(wú)活性的酶原形式存在，需要被進(jìn)一步激活后才能轉(zhuǎn)變至有活性的功能狀態(tài)。而組織蛋白酶C正是這些酶原的激活物。研究發(fā)現(xiàn)，將膠原抗體或免疫復(fù)合物注入缺乏組織蛋白酶C的小鼠體內(nèi)后，只能誘導(dǎo)產(chǎn)生少量的IL－1β和促發(fā)微弱的炎性反應(yīng)，而注入重組IL－1β則可恢復(fù)正常的炎性反應(yīng)；此外，在一些刺激性顆粒的作用下，缺乏組織蛋白酶C和Caspase－1的小鼠均表現(xiàn)出嚴(yán)重的IL－1β產(chǎn)生缺陷［19］。也有研究證明，炎性關(guān)節(jié)炎和 MSU介導(dǎo)的炎性反應(yīng)模型中，上述絲氨酸蛋白酶的化學(xué)抑制劑可以抑制IL－1β的產(chǎn)生［20］。由此可見(jiàn)，組織蛋白酶 C在IL－1β的產(chǎn)生過(guò)程中起著重要作用，其過(guò)程可能是：在MSU晶體的刺激下，組織蛋白酶C激活多種絲氨酸蛋白酶，活化的絲氨酸蛋白酶剪切IL－1形成具有生物活性的IL－1β，最終促進(jìn)炎性反應(yīng)。

2．2 其他細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng) 除了IL－1β，其他一些炎性細(xì)胞因子和趨化因子也參與了MSU晶體介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者關(guān)節(jié)滑液中可以檢出高水平的TNF－α和IL－6，且MSU晶體可在體外誘導(dǎo)未分化的單核細(xì)胞分泌TNF－α和IL－6［21］。大量炎癥介質(zhì)的釋放導(dǎo)致炎性細(xì)胞趨化聚集、毛細(xì)血管通透性增高、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)等。盡管TNF－α在炎性反應(yīng)部位確實(shí)大量存在，但通過(guò)干預(yù)TNF－α相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎卻沒(méi)有取得明顯的療效。IL－6具有促進(jìn)和放大炎性反應(yīng)的作用，但I(xiàn)L－6在痛風(fēng)性炎性反應(yīng)中的角色還不清楚。趨化因子在痛風(fēng)炎性反應(yīng)中也發(fā)揮重要作用。IL－8結(jié)合受體CXCR2趨化并激活中性粒細(xì)胞，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的溶酶體酶活性和吞噬作用，導(dǎo)致機(jī)體局部炎性反應(yīng)。將MSU晶體注入小鼠的皮下氣囊導(dǎo)致小鼠可誘導(dǎo)產(chǎn)生中性粒細(xì)胞趨化為主的炎性反應(yīng)，但該炎性反應(yīng)對(duì)趨化因子配體CXCR2具有一定的依賴(lài)性。在CXCR2基因敲除小鼠體內(nèi)無(wú)法誘導(dǎo)產(chǎn)生中性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)即可證實(shí)這一結(jié)論［22］。

2．3 MSU晶體激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑及替代途徑致炎 MSU晶體也可通過(guò)激活補(bǔ)體經(jīng)典及替代途徑引起炎性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)MSU晶體表面結(jié)合的多肽類(lèi)物質(zhì)以C1q居多，也含有少量C1r和C1s［23］。MSU晶體通過(guò)與C1q結(jié)合，活化補(bǔ)體經(jīng)典途徑而引發(fā)炎性反應(yīng)。另外，MSU晶體也能與C5及C5a結(jié)合，從而促進(jìn)C5b－C9膜攻擊復(fù)合物的形成，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的聚集引起炎性反應(yīng)。Hasselbacher等［24］發(fā)現(xiàn)，MSU還可以活化C3，而且還發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者的尿酸結(jié)晶中也含有補(bǔ)體C3；在缺乏C2的人血清中，MSU可引起B(yǎng)因子及C3的裂解，從而進(jìn)一步證實(shí)了MSU可引起補(bǔ)體替代途徑的激活。Tramontini等［23］的研究發(fā)現(xiàn)，C6缺乏可導(dǎo)致IL－18的生成明顯減少，中性粒細(xì)胞趨化作用明顯減弱，炎性反應(yīng)也明顯減輕。這些結(jié)果均表明補(bǔ)體在MSU介導(dǎo)的炎性反應(yīng)中起重要作用。

2．4 MSU晶體激活樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）介導(dǎo)炎性反應(yīng) DCs是人體內(nèi)功能最強(qiáng)的專(zhuān)職抗原遞呈細(xì)胞（APC）。DCs作為信使，可將抗原信息傳遞至T細(xì)胞，并具有活化T細(xì)胞的功能，極少量DCs就可以激發(fā)強(qiáng)大的T細(xì)胞反應(yīng)。研究表明，MSU晶體可作為內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)激活DCs，也可發(fā)揮免疫佐劑的作用增強(qiáng)免疫應(yīng)答反應(yīng)［25］。DCs在正常情況下低水平表達(dá)共刺激分子。然而，當(dāng)細(xì)胞感染或損傷時(shí)，DCs能從非淋巴組織進(jìn)入次級(jí)淋巴組織并逐漸成熟，同時(shí)上調(diào)組織相容性復(fù)合物（MHC）和共刺激分子（如CD40、CD80、CD86等）的表達(dá)，從而能有效地將抗原遞呈至初始型T細(xì)胞，并使之活化，發(fā)揮其調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用。研究證明，將損傷細(xì)胞和抗原同時(shí)注入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)，T細(xì)胞和B細(xì)胞反應(yīng)均被激活，而MSU結(jié)晶則是從損傷細(xì)胞中分離出的免疫促進(jìn)因子之一［25］。其機(jī)制可能是：MSU結(jié)晶直接與DCs表面的脂質(zhì)雙分子層結(jié)合，改變脂質(zhì)的排列，進(jìn)而引起細(xì)胞內(nèi)具有有絡(luò)氨酸激酶活性的受體（ITAMs）聚集，募集絡(luò)氨酸激酶（SyK），激活磷脂酰肌醇3－激酶（PI3K），引起DCs的活化，而活化的DCs最終通過(guò)刺激T、B細(xì)胞而促進(jìn)炎性反應(yīng)［25］。

3 小 結(jié)

綜上所述，大量研究闡明了MSU晶體介導(dǎo)炎性反應(yīng)的機(jī)制和相關(guān)信號(hào)通路，其中既包括備受關(guān)注的NLRP3炎性體依賴(lài)的信號(hào)通路，也有非NLRP3炎性體依賴(lài)的獨(dú)立信號(hào)通路。這些信號(hào)通路之間可能相互聯(lián)系、相互影響，形成了非常復(fù)雜的炎性網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。通過(guò)深入研究該炎性網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，有助于為痛風(fēng)和其他炎性疾病提供新的治療靶點(diǎn)，為新藥的研制和探索新的治療方法提供更加有力的理論根據(jù)?？刂蒲蛩?、干預(yù)炎性反應(yīng)過(guò)程將成為治療炎性反應(yīng)疾病的新方向。

［1］ Busso N，So A．Mechanisms of inflammation in gout［J］．Arthritis Res Ther，2010，12（2）：206－209．

［2］ Xie GC，Duan ZJ．Signal transduction of innate immunity to virus infection［J］．Bing Du Xue Bao，2012，28（3）：303－310．

［3］ Martinon F，Petrilli V，Mayor A，et al．Gout－associated uric acid crystals activate the NALP3inflammasome［J］．Nature，2006，440（7081）：237－241．

［4］ Schroder K，Tschopp J．The inflammasomes［J］．Cell，2010，140（6）：821－832．

［5］ Kam M，Perl－Treves D，Sfez R，et al．Specificity in the recognition of crystals by antibodies［J］．J Mol Recognit，1994，7（4）：257－264．

［6］ Kanevets U，Sharma K，Dresser K，et al．A role of IgM antibodies in monosodium urate crystal formation and associated adjuvanticity［J］．J Immunol，2009，182（4）：1912－1918．

［7］ Rock KL，Kataoka H，Lai JJ．Uric acid as a danger signal in gout and its comorbidities［J］．Nat Rev Rheumatol，2012，9（1）：13－23．

［8］ Contassot E，Beer HD，F(xiàn)rench LE．Interleukin－1，inflammasomes，autoinflammation and the skin［J］．Swiss Med Wkly，2012，142（5）：1－10．

［9］ Yang L，Guo XG，Du CQ，et al．Interleukin－1beta increases activity of human endothelial progenitor cells：involvement of PI3K－Akt signaling pathway［J］．Inflammation，2012，35（4）：1242－1250．

［10］Chen CJ，Shi Y，Hearn A，et al．MyD88－dependent IL－1 receptor signaling is essential for gouty inflammation stimulated by monosodium urate crystals［J］．J Clin Invest，2006，116（8）：2262－2271．

［11］Dinarello CA．Immunological and inflammatory functions of the interleukin－1family［J］．Annu Rev Immunol，2009，27：519－550．

［12］Hornung V，Bauernfeind F，Halle A，et al．Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3inflammasome through phagosomal destabilization［J］．Nat Immunol，2008，9（8）：847－856．

［13］Dostert C，Petrilli V，Van Bruggen R，et al．Innate immune activation through Nalp3inflammasome sensing of asbestos and silica［J］．Science，2008，320（5876）：674－677．

［14］Zhou R，Yazdi AS，Menu P，et al．A role for mitochondria in NLRP3inflammasome activation［J］．Nature，2011，469（7329）：221－225．

［15］Ayna G，Krysko DV，Kaczmarek A，et al．ATP release from dying autophagic cells and their phagocytosis are crucial for inflammasome activation in macrophages［J］．PLoS One，2012，7（6）：e40069．

［16］Joosten LA，Netea MG，F(xiàn)antuzzi G，et al．Inflammatory arthritis in caspase 1gene－deficient mice：contribution of proteinase 3to caspase 1－independent production of bioactive interleukin－1beta［J］．Arthritis Rheum，2009，60（12）：3651－3662．

［17］Liu－Bryan R，Pritzker K，F(xiàn)irestein GS，et al．TLR2signaling in chondrocytes drives calcium pyrophosphate dihydrate and monosodium urate crystal－induced nitric oxide generation［J］．J Immunol，2005，174（8）：5016－5023．

［18］Scott P，Ma H，Viriyakosol S，et al．Engagement of CD14 mediates the inflammatory potential of monosodium urate crystals［J］．J Immunol，2006，177（9）：6370－6378．

［19］Kono H，Orlowski GM，Patel Z，et al．The IL－1－dependent sterile inflammatory response has a substantial caspase－1－independent component that requires cathepsin C［J］．J Immunol，2012，189（7）：3734－3740．

［20］Joosten LA，Netea MG，F(xiàn)antuzzi G，et al．Inflammatory arthritis in caspase 1gene－deficient mice：contribution of proteinase 3to caspase 1－independent production of bioactive interleukin－1beta［J］．Arthritis Rheum，2009，60（12）：3651－3662．

［21］Scanu A，Oliviero F，Ramonda R，et al．Cytokine levels in human synovial fluid during the different stages of acute gout：role of transforming growth factor beta1in the resolution phase［J］．Ann Rheum Dis，2012，71（4）：621－624．

［22］Terkeltaub R，Baird S，Sears P，et al．The murine homolog of the interleukin－8receptor CXCR－2is essential for the occurrence of neutrophilic inflammation in the air pouch model of acute urate crystal－induced gouty synovitis［J］．Arthritis Rheum，1998，41（5）：900－909．

［23］Tramontini N，Huber C，Liu－Bryan R，et al．Central role of complement membrane attack complex in monosodium urate crystal－induced neutrophilic rabbit knee synovitis［J］．Arthritis Rheum，2004，50（8）：2633－2639．

［24］Hasselbacher P．C3activation by monosodium urate monohydrate and other crystalline material［J］．Arthritis Rheum，1979，22（6）：571－578．

［25］Shi Y，Evans JE，Rock KL．Molecular identification of a danger signal that alerts the immune system to dying cells［J］．Nature，2003，425（6957）：516－521．