劉 備 綜述，程 遠(yuǎn)審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 400010）

腦出血是一種常見(jiàn)病，具有病死率高和致殘率高等特點(diǎn)，重癥患者發(fā)病后30d內(nèi)的病死率可高達(dá)30%～40%。腦出血治療方案的選擇主要需考慮出血部位、出血量及顱內(nèi)高壓程度等因素，治療方法主要包括保守治療、微創(chuàng)血腫穿刺術(shù)聯(lián)合溶栓藥物灌洗術(shù)、腦室外引流術(shù)、開(kāi)顱血腫清除或聯(lián)合去骨減瓣壓術(shù)等。然而，無(wú)論采用哪種治療方法，血腫殘留均非常常見(jiàn)，而且部分患者的血腫程度介于開(kāi)顱手術(shù)或非手術(shù)治療指征之間。因此，針對(duì)中小量腦實(shí)質(zhì)血腫及腦室出血，溶栓藥物輔助微創(chuàng)外科手術(shù)的臨床應(yīng)用日益廣泛，特別是新型、高效、快捷的溶栓藥物重組纖溶酶原激活劑（rt－PA）的應(yīng)用，取得顯著療效。本文對(duì)溶栓藥物在腦出血治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀、進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 溶栓作用機(jī)制及藥物簡(jiǎn)介

1．1 作用機(jī)制 人體血液中存在強(qiáng)大的纖溶－凝血系統(tǒng)，從而保證血液在血管腔內(nèi)正常流通，其中纖溶系統(tǒng)在溶解血栓方面的作用最為重要。纖溶過(guò)程包括兩個(gè)基本階段：一是在纖溶酶原激活劑作用下，纖維蛋白溶解酶原（簡(jiǎn)稱纖溶酶原）轉(zhuǎn)變成為纖維蛋白溶解酶（簡(jiǎn)稱纖溶酶）；二是在纖溶酶的作用下，降解纖維蛋白（原），從而達(dá)到溶解血栓的作用。

1．2 溶栓藥物簡(jiǎn)介 根據(jù)藥物發(fā)展歷史和特性可將溶栓藥物大致分為三代。

第一代溶栓藥物以尿激酶、鏈激酶為代表。尿激酶是存在于尿液中的一種蛋白水解酶，作用機(jī)制是使纖溶酶原轉(zhuǎn)變成為有活性的纖溶酶，從而使血纖維蛋白凝塊（血栓）溶解。尿激酶的作用特征：全身使用可產(chǎn)生全身性纖溶亢進(jìn)，對(duì)局部纖維蛋白親和力低，對(duì)纖維蛋白無(wú)選擇性，缺乏特異性。鏈激酶是從β－溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中提純精制而成的一種高純度酶，具有促進(jìn)纖溶系統(tǒng)活性的作用，使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，促進(jìn)血栓內(nèi)部崩解和血栓表面溶解。然而，尿激酶與纖維蛋白的結(jié)合能力較低，作用特點(diǎn)和尿激酶類似。

第二代溶栓藥物以組織型纖溶酶原激活劑（t－PA）、阿尼普酶、尿激酶原為代表。其特征是不產(chǎn)生全身纖溶亢進(jìn)作用，對(duì)血栓纖維蛋白有中等程度的選擇性及親和力，溶栓作用大于尿激酶和鏈激酶，出血不良反應(yīng)較小。t－PA屬絲氨酸類蛋白酶，對(duì)纖溶酶原的激活作用很弱，但當(dāng)纖維蛋白存在時(shí)，其激活纖溶酶原的作用明顯加強(qiáng)。與第一代溶栓藥物相比，t－PA具有高效且特異的溶栓作用，但半衰期短（大約3～5min），需短時(shí)間內(nèi)大量給藥，有引起顱內(nèi)出血的潛在危險(xiǎn)性，且價(jià)格也比較昂貴［1］。尿激酶原是尿激酶的前體，在無(wú)纖維凝血塊時(shí)處于鈍化狀態(tài)，在血液循環(huán)中不被抑制物所抑制，而且對(duì)纖維蛋白具有一定的親和力。尿激酶原可選擇性激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，使其變成纖溶酶，促進(jìn)血栓溶解。在血栓局部，尿激酶原又可被激活成尿激酶，從而增強(qiáng)尿激酶原的纖溶效果。尿激酶原具有纖維蛋白選擇性、溶栓作用強(qiáng)、再通率高等特點(diǎn)，但存在一定程度的自降解成尿激酶的現(xiàn)象，從而失去了對(duì)纖維蛋白的選擇性［2］。阿尼普酶是鏈激酶與纖溶酶原的1∶1復(fù)合物，可結(jié)合于纖維蛋白表面，激活纖溶酶原。與鏈激酶相比，阿尼普酶的主要優(yōu)點(diǎn)是在體內(nèi)的半壽期長(zhǎng)，并且對(duì)纖維蛋白有一定的選擇性。

第三代溶栓藥物以rt－PA、瑞替普酶、蘭替普酶、替尼普酶、孟替普酶等為代表，其特征是通過(guò)對(duì)改變某些特定氨基酸殘基和刪除某些特定結(jié)構(gòu)域，使其在血液中的半衰期得以延長(zhǎng)，提高了對(duì)纖維蛋白的選擇性和對(duì)t－PA抑制劑的抗性，增強(qiáng)了纖溶效率，減少顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)，具有快速溶栓、快速開(kāi)通、單次給藥有效、使用方便、不需要多次調(diào)整劑量等特點(diǎn)［3］。rt－PA是利用分子設(shè)計(jì)、基因工程、蛋白質(zhì)工程等技術(shù)構(gòu)建的t－PA，是對(duì)第一、二代溶栓藥物進(jìn)行的改造、升級(jí)，具有更加優(yōu)良的性能，如不易被清除、半衰期長(zhǎng)、對(duì)纖維蛋白的選擇性更強(qiáng)等。瑞替普酶是t－PA的單鏈缺失變異體，在體外與纖維蛋白的結(jié)合力很低，但在體內(nèi)對(duì)纖維蛋白具有較高選擇性，具有半衰期較長(zhǎng)、無(wú)抗原性、長(zhǎng)效、專一性強(qiáng)等特點(diǎn)。在兔頸靜脈栓塞模型中，瑞替普酶的溶栓能力較t－PA升高至少5倍［4］。孟替普酶為t－PA的基因定點(diǎn)誘變的變異體，能使藥物半壽期延長(zhǎng)，活性增高。替尼普酶的體內(nèi)半衰期較長(zhǎng)（約18min），對(duì)纖維蛋白的特異性強(qiáng)，并增加了對(duì)纖溶酶原活化劑抑制物（PAI）的耐受性。替尼普酶對(duì)PAI－1的耐受力比阿替普酶強(qiáng)約80倍，對(duì)動(dòng)脈血栓的溶解效價(jià)也更強(qiáng)。

此外，還有生物來(lái)源的纖溶酶，包括蚓激酶、蛹蟲(chóng)草纖溶酶、蛇毒鏈激酶、去纖酶、蝮蛇抗栓酶、巴曲酶、吸血蝙蝠唾液纖溶酶原激活劑等等。蚯蚓作為中藥，具有解熱、定驚、利尿、降壓等功效，而且蚯蚓提取物中含有纖溶成分。Mihara等［5］從蚯蚓體內(nèi)提取了一組具有纖溶活性的酶，命名為蚓激酶，且發(fā)現(xiàn)蚓激酶通過(guò)抑制PAI－1和增加t－PA活性而發(fā)揮溶栓作用，并具有一定濃度依賴性。由于蚓激酶溶栓能力強(qiáng)、出血不良反應(yīng)小、費(fèi)用低，具有較為廣闊的開(kāi)發(fā)前景。蛹蟲(chóng)草纖溶酶是從與冬蟲(chóng)夏草具有相似結(jié)構(gòu)和功效的蛹蟲(chóng)草中提取獲得的。崔麗等［6］通過(guò)和尿激酶作溶栓對(duì)比試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在相同濃度、條件下，蛹蟲(chóng)草纖溶酶的溶栓效果明顯優(yōu)于尿激酶，并具有高效的抗血小板聚集作用。

2 腦出血與繼發(fā)性腦損傷

2．1 腦實(shí)質(zhì)出血 腦實(shí)質(zhì)出血造成的腦組織損傷包括原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。腦出血可造成腦組織損傷或移位，以及腦疝的形成等，從而引起腦干功能的不可逆損傷，損傷程度取決于出血部位、量及速度。然而，繼發(fā)性腦損傷在腦出血病理作用中亦占有重要的地位，尤其是血腫分解產(chǎn)物可產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，造成局部腦組織缺血、缺氧、水腫，進(jìn)一步加重腦組織損傷，是造成預(yù)后不良的重要因素［7－9］。及時(shí)、盡早地清除血腫，減少血腫分解物，有助于緩解腦組織繼發(fā)性損傷。腦血腫微創(chuàng)穿刺術(shù)后腔內(nèi)注射溶栓藥物，可使凝固的血液液化、吸收，減輕占位效應(yīng)，同時(shí)可改善血腫周圍性腦水腫，阻斷進(jìn)一步的腦損傷［10］。

2．2 腦室出血 腦室內(nèi)血腫的形成易阻塞腦脊液的循環(huán)通路，造成急性梗阻性腦積水，加之腦內(nèi)血腫（包括腦室內(nèi)血腫）及腦水腫所導(dǎo)致的占位效應(yīng)，造成患者顱內(nèi)壓急劇升高，可導(dǎo)致患者腦缺血、缺氧，腦水腫加重，以及腦疝發(fā)生，也是導(dǎo)致此類患者急性期死亡的主要原因。因此，盡早清除腦室積血，尤其是第三、第四腦室積血，是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵［11］。

3 臨床應(yīng)用

在尿激酶最早用于治療靜脈血栓形成以后，鏈激酶治療急性心肌梗死也獲得成功，開(kāi)創(chuàng)了溶栓藥物治療疾病的新時(shí)代。之后溶栓藥物相繼運(yùn)用于下肢深靜脈血栓形成、肺動(dòng)脈栓塞、靜脈內(nèi)瘺堵塞、股骨頭缺血性壞死、血栓性眼底病、腦卒中等疾病［12］。

自立體定向技術(shù)在神經(jīng)外科運(yùn)用以來(lái)，微創(chuàng)手術(shù)治療腦出血的報(bào)道逐年增多［13－16］，包括內(nèi)鏡下血腫清除、血腫穿刺術(shù)聯(lián)合溶栓治療等。動(dòng)物模型及臨床研究均顯示，血腫穿刺術(shù)聯(lián)合溶栓藥物治療腦內(nèi)血腫可以更有效地減少血腫體積、降低腦組織損傷，同時(shí)也降低了繼發(fā)性出血和感染的風(fēng)險(xiǎn)［14，17］。Pang等［18］首先以狗為模型，將尿激酶應(yīng)用于腦室出血的治療［18］。隨后，有學(xué)者將尿激酶成功應(yīng)用于人類腦出血疾病的治療［14，19－20］。

Coplin等［21］將40例腦室出血患者分為腦室外引流組和腦室外引流聯(lián)合尿激酶治療組，結(jié)果顯示前者病死率較后者高（66．7%比31．8%），而并發(fā)癥發(fā)生率及存活者住院天數(shù)的組間差別不大，證實(shí)采用溶栓藥物治療腦室內(nèi)出血是有效的；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)腦室外引流組患者第三腦室血腫清除率明顯低于后者，因此推測(cè)解除第三腦室梗阻可能是保證溶栓治療效果的關(guān)鍵［21］。

隨著對(duì)溶栓藥物研究的深入，rt－PA逐漸引起了學(xué)者的關(guān)注［1，10，22］。Mayfrank等［22］首次將t－PA 用于豬腦室出血模型的治療，證實(shí)t－PA可顯著減少血腫并使腦室體積恢復(fù)或接近正常。

Varelas等［23］對(duì)10例腦室內(nèi)注射rt－PA的動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血合并腦室出血患者進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，治療后rt－PA組患者腦室積血程度較非rt－PA治療的對(duì)照組明顯減少，且rt－PA組患者的住院時(shí)間更短、病死率更低，格拉斯哥結(jié)局量表（GOS）和改良Rankin量表評(píng)分也更好，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。Mould等［10］發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)穿刺治療腦出血患者水腫體積明顯小于藥物保守治療組；單獨(dú)實(shí)施穿刺治療組和外科手術(shù)聯(lián)合rt－PA治療組患者血腫、水腫體積比較差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），證實(shí)溶栓藥物血腫腔內(nèi)使用是安全的，但并未明確其治療的有效性。Vespa等［24］采用血腫腔微創(chuàng)穿刺后于血腫腔注入rt－PA的方式治療腦出血（rt－PA 1毫克／次，每8小時(shí)給藥1次，持續(xù)48h），結(jié)果顯示所納入的28例患者皆獲一定程度的改善，血腫量、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分均較治療前明顯降低，且無(wú)明顯感染、再出血、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等并發(fā)癥的發(fā)生。Barrett等［16］采用rt－PA 2毫克／次、每12小時(shí)給藥1次、持續(xù)4．8d的方式治療腦出血，結(jié)果顯示，治療24h后，血腫減少幅度達(dá)到83%，治療30d后，顱內(nèi)感染發(fā)生率為6．6%，血腫擴(kuò)大發(fā)生率13．3%，與保守治療相比，rt－PA治療明顯改善了患者的30d生存率［16］。Newell等［25］采用rt－PA 3毫克／次、0．9毫克／次分別注入腦室內(nèi)和腦實(shí)質(zhì)血腫腔內(nèi)（每8小時(shí)給藥1次，持續(xù)48h）的方式治療腦出血，結(jié)果顯示，患者腦室內(nèi)血腫下降百分率為（45±13）%，腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫下降百分率為（59±5）%，二者血腫量從治療前的46．7mL下降至23．4mL，并證實(shí)血腫量減少程度與時(shí)間變化接近線性關(guān)系，無(wú)再次出血及顱內(nèi)感染等并發(fā)癥的發(fā)生。Bartek等［26］采用大劑量方案治療了9例患者（rt－PA 4毫克／次，每8小時(shí)給藥1次，持續(xù)3～5d），結(jié)果顯示，LeRoux評(píng)分從治療前的13．4分降到治療后的3．3分，可見(jiàn)治療后患者病情明顯改善，且無(wú)再出血等并發(fā)癥的發(fā)生。Naff等［27］的研究也獲得了類似的結(jié)論。

Webb等［28］將64例腦室出血患者隨機(jī)分為對(duì)照組，以及rt－PA 0．3mg組、1mg組及3mg組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：（1）腦室內(nèi)注射了rt－PA的試驗(yàn)組Graeb評(píng)分下降速度較對(duì)照組明顯增快，并且下降速度和rt－PA用藥劑量密切相關(guān)；（2）3mg用藥劑量是安全；（3）rt－PA用藥劑量和初始Graeb評(píng)分是影響血腫溶解速率的兩個(gè)獨(dú)立因素，提示可以根據(jù)出血量適當(dāng)調(diào)整溶栓藥物劑量。該研究?jī)H為“血塊溶解：加速腦室出血消退評(píng)價(jià)”（CLEAR IVH）研究項(xiàng)目的子項(xiàng)目之一，后期研究將采取大標(biāo)本1毫克／次、每8小時(shí)給藥1次的治療方案，相信可以得到更多有價(jià)值的結(jié)論。

4 小 結(jié)

溶栓藥物已廣泛運(yùn)用于臨床各個(gè)領(lǐng)域，包括腦出血，尤其是高血壓性腦出血的治療。然而，由于目前研究有限，尤其缺乏藥物使用指南，導(dǎo)致在其臨床應(yīng)用過(guò)程中仍存在許多問(wèn)題和困惑。早期有文獻(xiàn)報(bào)道，溶栓藥物治療視網(wǎng)膜出血可導(dǎo)致視網(wǎng)膜損傷［29］。Wang等［30］在SD大鼠腦室出血模型試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，大劑量的t－PA可引起腦組織損傷。Rohde等［31］也發(fā)現(xiàn)t－PA治療腦出血，雖然可以迅速清除血腫，減輕占位效應(yīng)，但有可能可加重遲發(fā)型腦水腫，并可以直接對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。Ducruet等［32］報(bào)道t－PA治療后，腦室內(nèi)出血患者繼發(fā)血管源性腦水腫及顱內(nèi)感染的發(fā)生率增加，并存在血腦屏障破壞或加重的趨勢(shì)。然而Pang等［18］的腦室出血?jiǎng)游锬Ｐ脱芯匡@示，就組織形態(tài)學(xué)而言，并未發(fā)現(xiàn)單純因腦水腫加重而造成的明顯損傷。

就溶栓藥物治療腦實(shí)質(zhì)及腦室內(nèi)出血相關(guān)研究而言，其療效和安全性有待于進(jìn)一步的研究和評(píng)估，尚缺乏多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照臨床研究成果的報(bào)道。其次，溶栓藥物治療的量效關(guān)系也缺少足夠的研究。有研究顯示，采用t－PA治療大鼠腦室出血模型時(shí)，0．5μg t－PA對(duì)應(yīng)5μL腦室血腫量即可獲得較好的溶栓效應(yīng)及較小的腦神經(jīng)損傷［30］。然而，類似臨床研究報(bào)道目前極少。再次，溶栓藥物治療的時(shí)機(jī)、頻率、引流管夾閉時(shí)間及停用時(shí)機(jī)等問(wèn)題也有待于深入研究。

總之，隨著新型溶栓藥物的開(kāi)發(fā)及高效溶栓藥物，尤其是rt－PA在腦出血治療中的應(yīng)用，相信會(huì)有更多針對(duì)纖維蛋白的靶向特異性溶栓藥物及相關(guān)研究結(jié)果應(yīng)用到腦出血的臨床治療，并取得比單純手術(shù)或者藥物保守治療更好的療效。

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