張作強 (吉林醫(yī)藥學院附屬醫(yī)院麻醉科，吉林 吉林 132013)

自1966年第一個α2腎上腺素能受體激動劑可樂定應用以來，它在高血壓治療、麻醉鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛中的輔助作用已被廣泛肯定[1]。1999年，一種新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑右美托咪啶(dexme-detomidine，DEX)在美國被批準作為重癥監(jiān)護治療病室(intensive-care unit，ICU)患者的短期鎮(zhèn)靜藥，引入臨床實踐中。2008年美國食品和藥物管理局批準DEX用于非氣管插管患者手術和其他操作鎮(zhèn)靜。2009年6月，該藥在我國上市。相比于可樂定，DEX有更強的鎮(zhèn)靜、抗焦慮和鎮(zhèn)痛效應。由于其獨特的藥理學特性，許多研究將它應用于美國食品藥物管理局規(guī)定以外的范圍?，F(xiàn)就該藥的實驗研究和在圍手術麻醉期的應用予以綜述。

1 右美托咪定的藥理學特點及藥代動力學

DEX屬于咪唑類衍生物，對α2AR具有高度的選擇性(α2∶α1為1 620∶1)。DEX通過與α2AR受體結合介導一系列重要的生理應答及藥理學效應。α2AR具有α2A、α2B、α2C三種不同亞型，分布于全身不同部位，激動后產(chǎn)生不同作用。α2AR是G蛋白偶聯(lián)受體，激動后通過不同信號傳導通路產(chǎn)生不同效應。其機制包括抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC)活性，降低細胞內(nèi)CAMP水平；抑制蛋白激酶A(PKA)及其所調(diào)控的蛋白磷酸化；激活鉀離子通道，使細胞膜超極化，減少神經(jīng)元放電；抑制電壓門控鈣離子通道等。藥代動力學DEX靜脈輸注后，快速分布相的半衰期約為6 min;終末清除半衰期約為2 h(可樂定為6～10 h)，效價比可樂定高3倍[2];DEX主要在肝臟代謝，在輕、中、重度肝損傷的患者中，其平均清除率為74%、64%和53%。因此，在肝功能損傷的患者中應適當減量。DEX在腎功能嚴重受損時清除不受影響，腎功能不全患者無須調(diào)整劑量[3]。DEX幾乎完全被生物轉化，極少以原形從尿和糞便中排出。DEX的藥代動力學特性不隨性別、年齡而改變。靜脈輸注本品0.2～0.7 mg/(kg·h)直到24 h DEX呈線性動力學，使得該藥在藥代動力學方面的可預測性更強。

2 右美托咪定對生理功能的影響

2.1 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

2.1.1 鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、減少麻醉藥用量的作用

腦干的藍斑是α2腎上腺素受體分布最密集的部位，也是其激動劑在腦內(nèi)作用的主要部位，藍斑是大腦內(nèi)負責調(diào)解覺醒與睡眠的關鍵部位,DEX主要就是通過作用于腦干藍斑核內(nèi)α2AR，而產(chǎn)生劑量依賴性的鎮(zhèn)靜-催眠及抗焦慮作用的。同時，藍斑也是下行延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路的起源，后者在傷害性神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控中起重要作用。Nelson等[4]的研究表明DEX通過作用于對引發(fā)并維持自然非快速眼動睡眠(NREM)起重要作用的特殊區(qū)域，模擬腦內(nèi)NREM。大量動物實驗證實，DEX具有神經(jīng)保護功能，可顯著減輕實驗動物短暫性整體或局部腦缺血后的神經(jīng)損傷。

2.1.2 抗交感作用

大量研究證實，DEX可產(chǎn)生中樞性抗交感及增加迷走神經(jīng)活性作用。DEX主要作用于交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，減少血漿中兒茶酚胺濃度，從而降低圍手術期各種有害刺激及精神因素引起的應激反應。DEX抗交感神經(jīng)作用的機制主要是選擇性地興奮中樞孤束核突觸后α2AR，抑制脊髓前側角交感神經(jīng)細胞發(fā)放沖動，使交感神經(jīng)張力降低。

2.2 對呼吸系統(tǒng)的影響

DEX對呼吸系統(tǒng)的影響較小，在產(chǎn)生深度鎮(zhèn)靜時，可減少分鐘通氣量，PaCO2輕度升高，但并不抑制機體對高碳酸血癥的興奮性，從而在持續(xù)輸注時可產(chǎn)生跟正常睡眠類似的呼吸效應。有研究證實，對健康志愿者持續(xù)輸注臨床劑量的DEX對PaCO2及pH無明顯影響，只引起二氧化碳-呼吸反應曲線的斜率輕度上升，其呼吸抑制程度較咪達唑侖和異丙酚明顯減輕，且對阿片類引起的呼吸抑制無協(xié)同作用。

2.3 對心血管系統(tǒng)的影響

DEX對心血管系統(tǒng)有雙重調(diào)節(jié)作用，其對血流動力學的影響與輸注劑量及速度直接相關。對健康成年人靜脈注射DEX 1～2 μg/kg后，首先引起短暫的血壓升高和心率降低(這是直接激活血管平滑肌內(nèi)的α2AR，產(chǎn)生血管收縮作用的結果)，隨后出現(xiàn)中樞性抗交感作用及迷走神經(jīng)活性增加引起的血壓降低和心率減慢。DEX對心肌沒有直接的作用，但能使心排血量減少，后者主要與心率減少以及后負荷增加有關。大量研究顯示，DEX還具有心肌保護作用。DEX能夠降低心輸出量、前后負荷，減慢心率，降低心肌耗氧量，增加心內(nèi)膜的血液供應，使心肌氧供需趨于平衡，具有一定的心肌保護作用。Okada等[5]在離體大鼠心臟缺血實驗中發(fā)現(xiàn)，預先給予DEX，可有效減輕心肌缺血再灌注損傷，促進冠脈血流恢復，減小心肌梗死面積。

3 右美托嘧啶在圍術期中的應用

由于DEX具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗交感神經(jīng)的能力，可降低應激狀態(tài)下異常增高的血壓、心率，也可穩(wěn)定血流動力學，是緩解患者術前、術中、術后應激的有效輔助手段。

3.1 術前麻醉用藥

DEX具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗交感、無呼吸抑制等獨特的藥理學特性，使其成為麻醉前用藥的另一選擇。研究表明，麻醉前給予一定量的DEX可有效緩解麻醉前有創(chuàng)操作、心理因素等引起的應激反應，緩解患者的緊張情緒，同時可以有效抑制氣管插管、手術應激等引起的血流動力學波動，還可減少圍手術期阿片類藥物及術中麻醉藥的用量。有報道稱，麻醉誘導前肌內(nèi)注射2.5 μg/kg的DEX可以穩(wěn)定圍術期血流動力學，并降低氧耗、二氧化碳的產(chǎn)生和能量的消耗[6]。Abdalla等[7]觀察到膽囊切除術患者術前肌內(nèi)注射DEX 2.5 μg/kg，可抑制氣管插管時的血流動力學波動，減輕手術創(chuàng)傷所致的全身炎性反應，減少白細胞介素6的釋放。中耳手術需用硝普鈉行控制性降壓患者，麻醉誘導前30 min靜脈滴注DEX 1 μg/kg，硝普鈉用量減少80%，且術后無痛時間延長(35.2 min延長至132.5 min)。

3.2 在區(qū)域麻醉中的應用

研究認為[8]，硬膜外或蛛網(wǎng)膜下腔應用α2腎上腺素能受體激動劑產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的機制是通過刺激脊髓后角突觸后膜的α2腎上腺素能受體，引起神經(jīng)細胞膜超極化的結果。在蛛網(wǎng)膜下腔給予可樂定和DEX，二者均可產(chǎn)生同樣程度的劑量依賴性鎮(zhèn)痛作用。而蛛網(wǎng)膜下腔麻醉多應用于臨床下肢及腹部手術的阻滯，因為這種麻醉方式具有易于術中管理，血流動力學穩(wěn)定，患者配合度較高，麻醉術后風險較低等特點，在各級醫(yī)院的麻醉應用中被選擇率高于其他麻醉方式。在蛛網(wǎng)膜下腔麻醉用藥的選擇已經(jīng)多種多樣，從較為保守的利多卡因、丁哌卡因至現(xiàn)在較為流行使用的羅哌卡因和左丁哌卡因等，從麻醉時間、麻醉效果來選擇更多的麻醉藥的使用，甚至配合使用。DEX與丁哌卡因復合行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯見于相關報道，能顯著縮短感覺阻滯起效時間，延長運動與感覺阻滯持續(xù)時間[9]。羅哌卡因同樣是一種可供臨床應用的蛛網(wǎng)膜下腔阻滯藥物，DEX與羅哌卡因復合應用于蛛網(wǎng)膜下腔阻滯，有報道DEX 5 μg與羅哌卡因復合行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯，運動阻滯持續(xù)時間比單純使用羅哌卡因明顯延長，同時感覺阻滯起效時間明顯縮短、持續(xù)時間明顯延長[10]。Kanazi等[11]使用丁哌卡因與DEX混合液行蛛網(wǎng)膜下腔麻醉，比起單純使用丁哌卡因起效時間縮短，持續(xù)時間延長。Calasans-Maia等[12]使用左旋丁哌卡因與DEX配伍行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯的動物實驗,同樣表明其起效時間短于單純使用左丁哌卡因、運動組織時間長于單純使用左丁哌卡因。因此DEX在與局麻藥復合應用后能顯著增強局麻藥的效果。

3.3 清醒氣管插管

對于困難氣道，清醒氣管插管無疑是首選方法，然而傳統(tǒng)的藥物，如苯二氮卓類藥物、異丙酚、阿片類藥物都會不同程度地引起呼吸抑制。DEX鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、控制應激的同時不會引起呼吸抑制的獨特藥理特性，使其成為清醒氣管插管的理想藥物。Boyd等[13]的研究表明，DEX可以為困難氣道時清醒纖支鏡插管提供安全有效的鎮(zhèn)靜，且不會抑制保護性反射，也不會引起血流動力學的明顯波動。一項隨機雙盲對照研究也表明，與瑞芬太尼組相比，右美托咪定組可以為清醒纖支鏡插管提供更好的鎮(zhèn)靜，患者滿意度更高，且對血流動力學影響更小。

3.4 DEX在小兒患者麻醉期間的應用

麻醉后躁動對患兒的康復是不利的，小兒躁動可引起各種管道的脫落，比如靜脈輸液、引流管和監(jiān)護儀的探頭脫落，給術后管理以及患兒自身安全帶來極大的風險。骨科、口腔科等要求術后盡量鎮(zhèn)靜,減少出血以保證手術效果，此外一些檢查如核磁共振、有創(chuàng)檢查等也同樣需要患兒配合。躁動嚴重者可造成患兒損傷，甚至骨折再損傷等嚴重意外。國外學者多采用麻醉前口服咪達唑侖0.5 μg/kg，但麻醉后躁動仍然高達60%之多，因此應用咪達唑侖減少麻醉后躁動并無顯著效果,且對患兒的氣道管理也有不良影響。研究提示小劑量DEX在小兒麻醉中應用對血流動力學影響較小,并且麻醉清醒時間沒有延長。因此可減少麻醉蘇醒期間患兒躁動和血流動力學波動，且并不增加不良反應[14]。

3.5 ICU的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用

鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛是ICU患者綜合治療的基礎。DEX在臨床上最先應用于ICU機械通氣患者的鎮(zhèn)靜。但是，越來越多的證據(jù)表明，目前ICU常用的鎮(zhèn)靜藥物存在不足[15]和不良反應[16]。嗎啡和苯二氮卓類藥物能夠增加細菌感染動物的病死率[17-18]。鎮(zhèn)靜藥物可能加速淋巴細胞凋亡，抑制免疫系統(tǒng)。相反，DEX起效快、停藥后恢復快;該藥的去交感作用，能降低應激反應，減少炎性因子釋放，明顯提高膿毒血癥大鼠的存活率。Tasdogan等[19]在腸梗阻合并嚴重全身感染手術后行呼吸機支持治療的患者，靜脈輸注DEX可明顯降低腫瘤壞死因子α、白細胞介素6的水平，從而改善預后。應用DEX維持鎮(zhèn)靜期間可喚醒能力的特點在重癥患者中具有獨特優(yōu)越性，患者注射后能迅速入睡，但是即使在注射時也很容易被喚醒，尤其適用于需要不斷進行神經(jīng)功能評估的患者。DEX引起的睡眠狀態(tài)與苯二氮卓類不同，它與自然睡眠相似，引發(fā)并維持自然非動眼睡眠狀態(tài)，可能減少因正常生理睡眠剝奪的免疫失衡。因此，DEX是目前理想的ICU鎮(zhèn)靜劑。

3.6 抗寒戰(zhàn)

術后寒戰(zhàn)是麻醉最常見的并發(fā)癥。研究表明[20]，全身麻醉患者術后寒戰(zhàn)率為5%～65%，硬膜外麻醉發(fā)生率為33%。術后寒戰(zhàn)增加患者的氧耗，影響患者的血流動力學，對于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者可能會引起不良的心血管事件的發(fā)生。對志愿者的研究表明[21]，靶血漿濃度為0.4 μg/L的DEX能夠使寒戰(zhàn)閾值降低2 ℃。另一研究也發(fā)現(xiàn)，在術中靜脈給予DEX 1 μg/kg，可明顯降低術后寒戰(zhàn)的發(fā)生率(15% vs 55%)，抗寒戰(zhàn)作用與靜脈應用0.5 mg/kg哌替啶效果相當。DEX不改變出汗閾值，但降低血管收縮和寒戰(zhàn)發(fā)生的線性曲線。因此，相對于可樂定，DEX能在更寬的溫度范圍內(nèi)抑制體溫調(diào)節(jié)反應。

3.7 抗心律失常作用

迄今為止，DEX對某些類型心動過速的預防作用多限于動物實驗。Hayashi等[22]證實，注入0.5 μg/(kg·min)DEX使氟烷麻醉犬致心律失常閾值增加3倍。右旋美托咪啶對控制先天性心臟病圍術期急性房性和交界性快速性心律失常很有潛力。由于先天性心臟病圍術期快速性心律失常的處理常常無效、患者很難耐受且具有很大的不良反應。所以，DEX在心律失常的應用前景值得期待。

4 小 結

DEX作為新型的α2-受體激動劑在圍手術麻醉期的使用，可有效減少患者對阿片類藥、苯二氮卓類藥及異丙酚的需要量外，圍術期應用DEX能夠降低應激反應、穩(wěn)定血流動力學、減少寒戰(zhàn)，從而降低圍術期心肌缺血的發(fā)生，并可能發(fā)揮抗心律失常作用。DEX獨特的可喚醒鎮(zhèn)靜、沒有呼吸抑制的鎮(zhèn)痛及器官保護功能等多種藥理學特性，有利于術中及術后進行神經(jīng)學檢查及治療及對困難氣道患者行清醒氣管插管，使其在臨床上得到廣泛應用。DEX是麻醉醫(yī)生在圍手術麻醉期麻醉輔助用藥方面的一種新的選擇,并為患者安全平穩(wěn)渡過急性應激反應期提供更加堅實的基礎。

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