彭順利綜述，張 巍,李 妍*審校

(吉林醫(yī)藥學(xué)院：1.2009級臨床班，2.生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，吉林 吉林 132013)

·綜 述·

柴胡皂甙d 的作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展

The research progress of saikosaponin d effects and its mechanism

彭順利1綜述，張 巍2,李 妍2*審校

(吉林醫(yī)藥學(xué)院：1.2009級臨床班，2.生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，吉林 吉林 132013)

目前柴胡皂苷d的抗過氧化損傷、抗纖維化、抗腫瘤等作用引起了國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。本文參考了近期關(guān)于柴胡皂苷d的作用及其相關(guān)機(jī)制的國內(nèi)外文獻(xiàn)，總結(jié)并歸納了柴胡皂苷d的作用及其分子機(jī)制的研究進(jìn)展，為相關(guān)研究提供文獻(xiàn)依據(jù)和研究方向。

柴胡皂苷d；抗腫瘤；抗氧化；抗炎；調(diào)節(jié)免疫

柴胡皂苷d(saikosaponin d,SSd)是從柴胡皂苷類提取物中提取的藥理活性最強(qiáng)的單體之一[1]。由于越來越多的國內(nèi)外學(xué)者投身于SSd的研究，SSd的抗脂質(zhì)過氧化、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等作用被逐漸發(fā)掘，涉及領(lǐng)域也不斷擴(kuò)展。

1 抗過氧化損傷、抗纖維化作用及其相關(guān)機(jī)制

李素婷[2-3]等通過乙醇導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的相關(guān)研究[4]認(rèn)為SSd可以增強(qiáng)肝細(xì)胞的谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)活性，以提高肝細(xì)胞抗氧化和清除自由基的能力。鄭金旭等[5]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SSd治療患肺組織纖維化的小鼠效果良好，其抗纖維化機(jī)制可能與其抗氧化作用有關(guān)。郭景珍等[6-8]的研究結(jié)果顯示,SSd可以通過提高肝的抗氧化應(yīng)激能力從而達(dá)到抑制肝纖維化進(jìn)程的效果。2007年，該研究小組發(fā)現(xiàn)SSd發(fā)揮抗肝纖維化的作用是通過影響內(nèi)皮細(xì)胞及血小板等分泌組織型纖溶酶原激活因子(tissue plasminogen activator，tPA)、纖溶酶原激活物抑制因子(plasminogen activator inhibitor，PAI)的量，提高tPA/PAI的相對比例實(shí)現(xiàn)的。tPA/PAI 相對比例的升高，可以調(diào)節(jié)機(jī)體纖溶功能，增強(qiáng)機(jī)體對丙二醛(Malondialdehyde;malonic dialdehyde，MDA)的清除能力，從而抑制肝星形細(xì)胞的活動，防止形成肝纖維化。同時，該研究小組還發(fā)現(xiàn)SSd可以顯著提高機(jī)體一氧化氮(nitric oxide，NO)水平。由于NO有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、抑制炎癥和抗氧化等作用，SSd的保肝抗纖維化機(jī)制可能通過影響體內(nèi)NO水平實(shí)現(xiàn)。2008年郭景珍等又發(fā)現(xiàn)SSd可以降低丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、層粘連蛋白(laminin，LN)、IV型膠原和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的活性，調(diào)節(jié)血清中鈣、鋅含量，顯著抑制α-平滑肌肌動蛋白和轉(zhuǎn)化因子β1在大鼠肝組織中的表達(dá)。這為闡明SSd保肝抗肝纖維化的機(jī)制提供了新的重要線索。

2 抗炎功能及其相關(guān)機(jī)制

前列腺素及其相關(guān)合成酶是反映機(jī)體炎癥的常用指標(biāo)。呂曉川等[9]在研究SSd抑制C6大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的前列腺素E2合成的機(jī)制時，用放射免疫法證明了SSd的抑制機(jī)制并非通過直接抑制環(huán)氧酶(cyelooxygenase，COX)的活性和減少花生四烯酸(arachidonic acid，AA)的釋放，而是通過抑制鈣離子載體A23187，減少體外產(chǎn)生的前列腺素E2的量實(shí)現(xiàn)的。李平等[10]在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)對單克隆抗體1-22-3引起的大鼠腎小球腎炎模型有抑制作用的柴苓湯，其有效單體成分為SSd。祖寧等[11]則認(rèn)為SSd可以通過抑制周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases，CDK)中的CDK4和c-Jun、c-Fos原癌基因蛋白表達(dá)，從而發(fā)揮抑制腎小球硬化的作用。

3 抗腫瘤作用及其相關(guān)機(jī)制

腫瘤所在部位的血液供應(yīng)直接影響腫瘤的生長狀況。王寶峰等[12]發(fā)現(xiàn)SSd可以抑制雞胚生理性血管的形成，并且他們猜想這種抑制作用可能與白細(xì)胞的游走和活化作用有關(guān)。關(guān)于SSd的抗腫瘤作用及其相關(guān)機(jī)制，國內(nèi)外有以下幾方面的報道：閡紅波[13]等人認(rèn)為SSd通過P38介導(dǎo)的磷酸化促進(jìn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡。祝葆華等[14]在研究中發(fā)現(xiàn)SSd可以逆轉(zhuǎn)HepG2肝癌細(xì)胞的惡性表達(dá)，且P27 mRNA表達(dá)的高低與SSd的治療效果密切相關(guān)。黨雙鎖等[15]發(fā)現(xiàn)SSd可以減弱二乙基亞硝胺誘導(dǎo)肝癌的效果，并且通過免疫組織化學(xué)方法檢測到用SSd干預(yù)的肝組織的增殖細(xì)胞核抗原(Proliferating Cell Nuclear Antigen，PCNA)和C-myc基因的表達(dá)較SSd未干預(yù)組的表達(dá)明顯下降，提示SSd可能通過下調(diào)肝癌組織的C-myc基因和PCNA基因的表達(dá)來發(fā)揮抗癌作用。Lu Xinlan等[16]發(fā)現(xiàn)SSd可以通過影響大鼠的環(huán)氧合酶2和CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β而發(fā)揮治療作用。侯和磊等[17-18]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)SSd可以抑制STAT3磷酸化、下調(diào)COX-2的表達(dá)、影響轉(zhuǎn)錄因子(transcription factor，HIF-1α)，說明SSd的抗癌機(jī)制可能與調(diào)節(jié)HIF-1/COX-2信號通路有關(guān)。但是需要指出的是影響COX-2信號通路并非只有抑制STAT3磷酸化這一種途徑，因此研究SSd是否可以通過其他途徑作用于COX-2信號通路影響HIF-1α蛋白的表達(dá),可能成為一個新的研究方向。

4 免疫調(diào)節(jié)功能及其相關(guān)機(jī)制

以往的研究證實(shí)柴胡總皂苷類提取物有一定的免疫調(diào)節(jié)功能，因此研究SSd是否也具有免疫調(diào)節(jié)功能便成為了另一研究熱點(diǎn)。Wong[19]等人通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)SSd可以抑制IKK和Akt信號通路，下調(diào)NF-κB信號的表達(dá)，干擾NF-AT和AP-1(c-Fos)信號通路、細(xì)胞因子和IL-2受體表達(dá)，最終影響T淋巴細(xì)胞的活動。

5 其 他

SSd的研究方向日趨完善，涉及到的領(lǐng)域也日益寬廣。內(nèi)分泌系統(tǒng)方面，王鵬等[20]發(fā)現(xiàn)SSd在體內(nèi)具有弱雌激素樣作用。血液系統(tǒng)方面，夏薇等[21]證實(shí)SSd既可以直接殺死腫瘤細(xì)胞，又可以抑制白血病細(xì)胞株K562細(xì)胞Bcl-2基因的表達(dá)，促使K562細(xì)胞凋亡。Wong等[22]認(rèn)為SSd可以通過影響AMP依賴的蛋白激酶(Adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK)抑制肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶泵，同時激活腺嘌呤核苷酸活化蛋白激酶與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通道，破壞Ca2+穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞自噬。關(guān)于柴胡皂苷類提取物的副作用方面，呂曉川等[23]發(fā)現(xiàn)SSd引起機(jī)體炎性副反應(yīng)的機(jī)制之一可能是通過升高Ca2+濃度實(shí)現(xiàn)的。他們在研究中證實(shí)升高的Ca2+來自細(xì)胞內(nèi)，且升高的Ca2+不通過肌醇三磷酸(inositoltriphosphate，IP3)受體系統(tǒng)和阿諾堿受體系統(tǒng)釋放。

SSd作為發(fā)展前景廣闊的新型藥物單體，受到了越來越多的國內(nèi)外專家及學(xué)者的關(guān)注。SSd是否具有其他的生物作用還有待發(fā)掘，它的作用機(jī)制也需要進(jìn)一步闡明和研究。這對于SSd的開發(fā)和應(yīng)用，抗炎、抗氧化、抗腫瘤等新藥的研發(fā)和我國傳統(tǒng)中醫(yī)中藥的發(fā)展，具有十分重要的意義。

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1673-2995(2014)01-0066-03

吉林省科技廳科研項(xiàng)目(201205079)；吉林市科技局科研項(xiàng)目(201162511).

彭順利(1992-)，女(漢族)，在讀本科.

李 妍(1974-)，女(漢族)，副教授，博士.

R963

A

2013-11-13)