唐蜀華 范群麗

（南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇南京 210029）

“瘀熱”病機本質(zhì)探析
——周仲瑛國醫(yī)大師“瘀熱”相關學術(shù)經(jīng)驗發(fā)微之四

唐蜀華 范群麗

（南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇南京 210029）

“瘀熱”是多種外感、內(nèi)傷疾病發(fā)生發(fā)展過程中所產(chǎn)生的病理因素，是疾病某一階段的主要病機。近年來，借助現(xiàn)代科學技術(shù)和手段，從不同層次研究瘀熱證型微觀變化的評價指標取得了一定進展，主要包括：臨床表征分析、炎癥標志物相關性、細胞因子相關性、血管內(nèi)皮細胞功能、血小板功能變化、血液流變學指標異常、凝血與纖溶平衡失調(diào)、基因及基因多態(tài)性。加強微觀辨證研究，借用現(xiàn)代新科技、新材料，設計出能反映中醫(yī)理論的有關檢測手段，對四診進行補充發(fā)揮，可使瘀熱證的診斷標準化與客觀化，從而能更準確精細地揭示其病機本質(zhì)。

瘀熱 觀察指標 綜述

“瘀熱”是多種外感、內(nèi)傷疾病發(fā)生發(fā)展過程中所產(chǎn)生的病理因素，是疾病某一階段的主要病機。國醫(yī)大師周仲瑛教授在長期的臨床實踐中發(fā)現(xiàn)瘀熱廣泛存在于多種疾病的病變過程中，首先較為系統(tǒng)地提出“瘀熱相搏證”這一臨床重要證候，即火熱毒邪或兼夾痰濕壅于血分，搏血為瘀，致血熱、血瘀兩種病理因素互為搏結(jié)、相合為患而形成的一種證型[1-2]。由于歷史條件的限制，傳統(tǒng)的辨證僅僅靠醫(yī)者感官去收集臨床資料，因觀察角度不同，加之醫(yī)者的醫(yī)療經(jīng)驗及思維方法不同，對同一病證，不同的醫(yī)生可能辨出不同的證。加強微觀辨證研究，借用現(xiàn)代新科技、新材料，設計出能反映中醫(yī)理論的有關檢測手段，可以對四診進行補充發(fā)揮。只有這樣，使四診客觀化，癥狀規(guī)范化，才能使證候規(guī)范落到實處。近年來，中醫(yī)“瘀熱”證臨床客觀評價指標研究取得了一定進展，為“瘀熱”證型的標準化、客觀化研究提供了依據(jù)，深化了對“瘀熱”證型病機本質(zhì)的認識?，F(xiàn)結(jié)合文獻，對“瘀熱”本質(zhì)的現(xiàn)代研究作一概述。

1 “瘀熱”證臨床表征分析

“瘀熱”證的病機包括血瘀與血熱兩端[1]。由于血的功能無所不及，故血瘀的臨床表現(xiàn)也十分復雜，可以涉及各個臟腑及多個部位，盡管如此，它還是有許多常見和共同特點，如疼痛、發(fā)熱、出血、皮膚、黏膜出現(xiàn)青紫、瘀斑、瘀點等。血熱的臨床表現(xiàn)主要是自覺或他覺的發(fā)熱，不伴有或只有很輕很短時間的惡寒。理論上，“瘀熱”證的臨床表征應當是血瘀與血熱并見，但實際臨床表現(xiàn)不盡如此。

葉氏等[3]通過大樣本病案分析總結(jié)，從周仲瑛教授經(jīng)治的6005例臨床病案中選擇“瘀熱”病案1024例，建立“瘀熱”病案數(shù)據(jù)庫，從瘀熱相關四診信息、病機證素、方藥3個方面進行總結(jié)分析。結(jié)果顯示，“瘀熱”病機在臨床病案中出現(xiàn)率為20.8%，涉及內(nèi)外婦兒等科160種疾?。火鰺岵C信息表征依次是口干、便干、乏力、尿黃、脅痛、神疲、腹脹、頭昏、關節(jié)不適等（均超過11%）；涉及病理因素以熱、瘀、虛、瘀熱為最多（均超過50%），病位主要在肝、腎，涉及五臟六腑?？梢?，“瘀熱”見于臨床多種疑難病癥過程中，臨床信息表征具有一定規(guī)律可循，常與其他病機兼夾復合為患，且瘀熱每多兼陰虛。

吳氏等[4]首次采用量表的方法探討“瘀熱”的定量測量，并基于中醫(yī)學病因病機特點，結(jié)合現(xiàn)代生存質(zhì)量量表和心理學量表的制定方法，分析了“瘀熱”病因全病域測量量表和具體疾病特異性量表（共性和個性量表）研制思路，“瘀熱”存在于出血性疾病、流行性出血熱、急性腎功能衰竭、支氣管擴張、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肝炎、慢性乙型病毒性肝炎等多種內(nèi)科難治性疾病的發(fā)病過程中，并且在某一特定疾病中又以特異性子證候表現(xiàn)出來，這種“瘀熱”所顯示的證候?qū)哟涡院投嗑S性，反映了中醫(yī)“瘀熱”量表制定的層次性和多維特性。該法闡述了“瘀熱”病因臨床測定量表制定的重要性和必要性，為“瘀熱”證的臨床辨證具體化、客觀化作了有益的探索。

2 炎癥標志物相關性

炎癥反應最重要的指標是C-反應蛋白（CRP），它是最早被認識的重要的急性反應蛋白，是機體在受到感染或組織損傷時血漿中一些急劇上升的蛋白質(zhì)，是一種非特異的炎癥標志物。近年的研究揭示了CRP直接參與了炎癥與動脈粥樣硬化等心血管疾病，并且是心血管疾病最強有力的預示因子與危險因子。

孫氏等[5]收集136例急性缺血性腦卒中患者，其中血瘀證組66例，應用二分類變量的多元Logistic逐步回歸方法對血瘀證與性別、C反應蛋白等進行分析，發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中患者血瘀證與C反應蛋白有正相關性（相關系數(shù)3.020，P=0.038，OR=20.499），說明C反應蛋白異常是出現(xiàn)血瘀證的一個重要的危險因素，C反應蛋白可以作為急性缺血性腦卒中患者血瘀證的生物學指標。

超敏C反應蛋白（hs-CRP）和CRP是同一種蛋白質(zhì)，是臨床實驗室采用了超敏感檢測技術(shù)檢測到的低濃度CRP，hs-CRP除了提供炎癥存在證據(jù)外，還在炎癥前和血栓形成前作用中扮演了一個主動的角色，它通過影響凝血、纖溶功能而促進血栓的形成。毛氏等[6]發(fā)現(xiàn)在正常人、非血瘀證和血瘀證冠心病患者中，hs-CRP呈遞增性增高，說明冠心病血瘀證患者在動脈粥樣硬化過程中可能較非血瘀證患者存在更為嚴重的慢性炎性反應。hs-CRP升高可作為冠心病血瘀證微觀辨證參考指標之一。

3 細胞因子相關性

細胞因子是多種細胞產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)免疫、細胞生長以及損傷組織修復等多種功能。其中白介素6（IL-6）是由單核細胞、巨噬細胞、T細胞、B細胞等多種細胞分泌的一種多肽物質(zhì)，具有分化和促進生長作用的多種生物活性的細胞因子，是機體細胞因子網(wǎng)絡中的重要成員，其不僅作用于免疫系統(tǒng)本身，亦廣泛作用于神經(jīng)、內(nèi)分泌和心血管等系統(tǒng)，是參與機體各種調(diào)節(jié)的重要細胞因子。IL-6在炎癥反應中起核心調(diào)節(jié)作用，是炎癥免疫反應的重要介質(zhì)[7]。腫瘤壞死因子α（TNF-α）是一種由多核巨細胞產(chǎn)生的有廣泛生物學活性的細胞因子，一方面它具有調(diào)節(jié)機體的免疫功能，能使某些腫瘤細胞壞死，另一方面則介導炎癥過程、組織損傷、休克等病理生理反應。IL-6、TNF-α等細胞因子可作用于體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱，同時還可刺激血管內(nèi)皮細胞和白細胞釋放一系列炎性介質(zhì)（如NO、氧自由基等），通過協(xié)同作用改變凝血功能，導致組織損傷及彌漫性血管內(nèi)凝血。這與“瘀熱證”的病機相符。

許氏等[8]預先注射大腸桿菌內(nèi)毒素再采用插線阻斷大鼠中動脈法制備瘀熱證腦缺血模型，觀察瘀熱證腦缺血大鼠外周血中細胞因子指標IL-6、TNF-α含量均有顯著升高。

蔣氏等[9]在臨床為探討高血壓胰島素抵抗患者瘀熱證候與炎癥因子的關系，共觀察高血壓患者92例，采用HOMA模型計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR），根據(jù)是否伴有胰島素抵抗分為伴胰島素抵抗IR組和不伴胰島素抵抗的NIR組，同樣發(fā)現(xiàn)IR組瘀熱證候積分、HOMA-IR、TNF-α、IL-6明顯高于NIR組（P<0.05），且瘀熱證候積分與TNF-α、IL-6存在顯著正相關。說明高血壓胰島素抵抗炎癥機制與中醫(yī)瘀熱病理因素具有一定的相關性。

4 血管內(nèi)皮細胞功能

血漿內(nèi)皮素（ET）、熱休克蛋白70（HSP70）是與血管內(nèi)皮細胞（VEC）損傷密切相關的生物活性物質(zhì)[10]。其中，ET是目前已知的最強的血管收縮劑，是VEC損傷時表達的重要因子。HSP70具有重要的抗氧化損傷作用，反映了機體氧化應激反應的程度。

江氏等[11]為研究具有中醫(yī)“熱毒血瘀證”表征的大鼠血管內(nèi)皮細胞（VEC）損傷以闡釋中醫(yī)“熱毒血瘀證”的現(xiàn)代生物醫(yī)學基礎。將大鼠腹腔注射內(nèi)毒素即脂多糖（LPS），連續(xù)8周，在不同時間點進行行為學分析、檢測舌血氧飽和度基礎上，檢測血漿內(nèi)皮素（ET）、熱休克蛋白-70（HSP70），結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射毒素后大鼠活動減少，舌血氧飽和度降低，早期血漿ET、HSP70增高。說明“熱毒血瘀證”存在血管內(nèi)皮細胞損傷，VEC損傷在中醫(yī)“熱毒血瘀證”發(fā)展過程可能起著重要作用。

5 血小板功能

血栓烷B2（TXB2）和6-酮-前列腺素（6-Keto-PGF1α）是與血小板活化密切相關的生物活性物質(zhì)。血栓素A2（TXA2）由血小板產(chǎn)生，具有強烈的促血小板聚集和促血管收縮作用。前列環(huán)素（PGI2）由VEC合成，具有強烈的抑制血小板聚集和擴張血管的作用，代謝產(chǎn)物分別為TXB2和6-Keto-PGF1α，其比值可反映血小板活化情況。

江氏等[11]發(fā)現(xiàn)“熱毒血瘀證”表征的大鼠TXB2/6-Keto-PGF1α增高，晚期TXB2/6-Keto-PGF1α降低，揭示中醫(yī)“熱毒血瘀證”存在血小板功能障礙。

許氏等[12]從大鼠尾靜脈注射大腸桿菌內(nèi)毒素（LPS）建立瘀熱證大鼠動物模型，觀察給予內(nèi)毒素后不同時間大鼠體溫、凝血時間、血液黏度及動靜脈短路血栓等指標的改變。大鼠尾靜脈給予內(nèi)毒素后0.5h、1h、2h體溫升高，1h時體溫升高達峰值，2h后體溫開始逐漸下降，3h時體溫降到正常水平，與對照組比較無統(tǒng)計學差異。因此，在給予內(nèi)毒素后的2h之內(nèi)大鼠有“熱”的表現(xiàn)。大鼠血小板最大聚集率在給予內(nèi)毒素后2h達峰值，給內(nèi)毒素2h、3h后大鼠的凝血時間縮短、血液黏度增加，動靜脈旁路血栓濕重增加，其中給內(nèi)毒素2h后的效果更為顯著。因此，大鼠給內(nèi)毒素后有“瘀”的表現(xiàn)，且表現(xiàn)最明顯的是給內(nèi)毒素后的2h。從而反證了瘀熱證大鼠存在凝血異常及血小板功能障礙。

金氏等[13]取健康青紫蘭家兔30只各組均用精制大腸桿菌內(nèi)毒素制成符合瘀熱型血證的DIC模型。結(jié)果表明TXB2在家兔DIC早期顯著增高，說明血小板合成釋放TXA2功能亢進和聚集性增強，TXA2升高和瘀熱型血證（DIC）的形成密切相關，至其后期呈下降趨勢，可能與血小板數(shù)量的急劇減少、合成釋放功能受到破壞和抑制有關，這與血小板聚集性下降、內(nèi)臟出血的結(jié)果相一致，表明此時已處于消耗性低凝血期。

6 血液流變學異常

血液流變性異?？蓪е卵貉h(huán)障礙，從而調(diào)整血管內(nèi)皮細胞分泌，進而影響血管緊張度、凝血傾向、血栓形成，引起組織缺血、缺氧，代謝及功能失調(diào)等一系列嚴重后果。血液流變學的異常是血瘀證的重要病理基礎之一，大多數(shù)血瘀證可導致血液濃、黏、凝、聚狀態(tài)[14]。

肇氏[15]將Wistar大鼠造成血瘀模型，觀察其全血比黏度、血漿黏度、相對黏度、紅細胞聚積指數(shù)等血液流變學指標。結(jié)果血瘀模型組與正常對照組相比，血液流變學相關指標明顯增高（P<0.05或P<0.01），證明血瘀證模型大鼠血液流變學相關指標增高，是導致血瘀證成因之一。

郝氏等[16]探討不同劑量內(nèi)毒素誘導的瘀熱互結(jié)證大鼠模型血液流變學指標的動態(tài)變化規(guī)律，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同劑量內(nèi)毒素誘導建立的瘀熱互結(jié)證大鼠模型的血液流變學指標均呈低黏、低濃、低聚、低凝狀態(tài)。臨床上呈低黏、低聚、低濃、低凝狀態(tài)者往往有出血傾向。中醫(yī)學理論認為出血傾向者因有離經(jīng)之血，多同時存在著瘀血，尤其是在溫熱病過程中出現(xiàn)皮膚斑疹、腔道出血，多與瘀血有關或由瘀血所引起[17]。呈低黏、低聚、低濃、低凝狀態(tài)者也是支持瘀血診斷的依據(jù)。

7 凝血與纖溶的影響

凝血和纖維蛋白溶解功能的平衡是機體保持正常血流的基礎之一，血栓性疾病的發(fā)生是這種平衡發(fā)生紊亂的結(jié)果。瘀熱證常合并凝血與纖溶的異常。許氏等[8]觀察瘀熱證腦缺血大鼠外周血中凝血相關生物學指標凝血因子Ⅸ、FIB含量均有顯著升高，TT、APTT、PT時間顯著縮短。

8 基因及基因多態(tài)性

遺傳因素對某些疾病的發(fā)生起著決定性的作用，研究者們致力于發(fā)現(xiàn)某些疾病的遺傳學基礎。基因多態(tài)性是指一種基因在人群中至少有2種表型，出現(xiàn)頻度均>1%，它反映了進化過程中基因組與內(nèi)、外環(huán)境相互作用的結(jié)果，是不同個體生物學形狀和對疾病的易感性差別的原因。對基因多態(tài)性的認識，使現(xiàn)代醫(yī)學走向個體化診斷和治療，這與中醫(yī)學根據(jù)證候的不同而辨證論治有相似之處?！梆鰺帷弊C的基因及基因多態(tài)性已有相關研究[18]。

以氏等[19]為了解瘀熱互結(jié)證（熱證）內(nèi)皮細胞凋亡和相關蛋白表達的影響，采用注射角叉菜膠法建立大鼠熱證模型，造模成功后取心、肺、肝、腎、脾，采用HE染色、免疫組化和原位末端轉(zhuǎn)移酶標記技術(shù)（TUNEL）檢測B淋巴細胞瘤-2基因蛋白（Bcl-2）、腫瘤基因p53蛋白（p53）表達及細胞凋亡情況。結(jié)果顯示熱證模型組凋亡明顯增多（P＜0.05），p53表達有降低趨勢，Bcl-2表達明顯降低（P＜0.05）。熱證細胞凋亡數(shù)量明顯增多，說明熱證時DNA損傷明顯，血管內(nèi)皮凋亡增多，提示這可能涉及第二信使（如炎癥因子、氧自由基等）增多，導致凋亡信號通路激活。熱證模型Bcl-2表達明顯降低，說明熱證細胞凋亡抑制減弱，凋亡增多。功能性促凋亡蛋白p53可負向調(diào)節(jié)Bcl-2而促進凋亡。

李氏等[20]采用全序列基因測序法檢測59例高血壓胰島素抵抗（IR）患者和100例健康體檢者的ApoE基因型，IR患者E3/3型及ε3頻率顯著低于、E3/4型及ε4頻率顯著高于正常體檢者（P<0.05）。E3/4+E4/4型瘀熱證積分顯著高于E3/3、E2/3型（P<0.05）、FINS及HOMA-IR指數(shù)明顯高于E2/3型（P<0.05）。提示了高血壓胰島素抵抗瘀熱證與ApoE基因型多態(tài)性具有一定的相關性，含ε4等位基因者具有更為明顯的胰島素抵抗和瘀熱證特點。

駱氏等[21]發(fā)現(xiàn)亞甲基四氫葉酸還原酶基因CT/TT類型可能是漢族人群高血壓病血瘀證發(fā)病的易感危險因素之一。

9 小結(jié)

“瘀熱”證是在溫病發(fā)生發(fā)展過程中既有熱毒熾盛又見血瘀癥候的一類急性發(fā)熱性疾病，由血瘀和血熱兩種病理因素相互搏結(jié)而成。近年來，借助現(xiàn)代科學技術(shù)和手段，從不同層次研究瘀熱證型微觀變化的評價指標取得了一定進展，但仍存在一些問題。（1）瘀熱證病種多，涉及的各種血管內(nèi)皮相關

及血液相關的指標繁多，在中醫(yī)證候研究中，觀察指標選擇恰當與否，直接關系到研究結(jié)論的真實性和可靠性。（2）瘀熱證的動物造模未能統(tǒng)一，影響了實驗研究結(jié)論的可靠性。（3）目前研究多局限于單個基因或少數(shù)基因產(chǎn)物，尚未整體從生物通路調(diào)控相關基因來研究，且研究多采用傳統(tǒng)PCR技術(shù)，存在一定的局限性。隨著人類HCP的完成，人類后基因組計劃的開展，高通量基因分型技術(shù)的發(fā)展和生物信息學分析平臺的建立，代謝組學技術(shù)更接近癥候的表型，設計出能反映“瘀熱”證的有關檢測手段，對四診進行補充發(fā)揮，可使“瘀熱”證的診斷標準化與客觀化，從而更準確精細地揭示其病機本質(zhì)。

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編輯：王沁凱

R228

A

1672-397X（2014）10-0001-04

唐蜀華（1941-），男，主任醫(yī)師，教授，博士生導師，江蘇省名中醫(yī)，享受政府特殊津貼。擅長中醫(yī)內(nèi)科急診和心腦血管疾病的診治。

范群麗，ccu1978@sina.com

2014-08-07