李 竹 劉知音

（遼寧省藥品認(rèn)證中心，遼寧沈陽(yáng)110003）

0 引言

我國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)新版GMP）于2011年3月1日起開(kāi)始實(shí)施，增加了一些關(guān)于質(zhì)量控制與質(zhì)量保證的新要求，更注重質(zhì)量保證體系的建設(shè)及執(zhí)行，對(duì)人員、硬件和軟件方面都提出了更高的要求，并首次在法規(guī)層面引入了風(fēng)險(xiǎn)管理的概念。從新版GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查情況來(lái)看，藥品生產(chǎn)企業(yè)在原有GMP的基礎(chǔ)上能夠認(rèn)真貫徹新版GMP要求，但在實(shí)施新版GMP的過(guò)程中仍存在部分缺陷。本文將對(duì)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面的缺陷進(jìn)行匯總和分析，為制藥行業(yè)提供參考信息。

1 規(guī)范和要求

新版GMP作為質(zhì)量管理體系的一部分，是實(shí)施藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品，企業(yè)需采取科學(xué)有效的措施來(lái)滿(mǎn)足這些要求。新版GMP（不包括總則、附則）共有12章305條，質(zhì)量控制與質(zhì)量保證部分占61條，屬于規(guī)定最細(xì)致、最復(fù)雜的章節(jié)。因此，應(yīng)正確理解和準(zhǔn)確把握質(zhì)量控制與質(zhì)量保證的要求，并逐條逐款予以實(shí)施，確保產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。

2 缺陷情況

與舊版GMP條款相比，新版GMP中調(diào)整最大的部分，即第10章——質(zhì)量控制與質(zhì)量保證，從現(xiàn)場(chǎng)檢查情況來(lái)看，這部分的缺陷比例也占較大比重。我們對(duì)32家藥品生產(chǎn)企業(yè)的現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，共發(fā)現(xiàn)398個(gè)缺陷（主要缺陷8個(gè)，一般缺陷390個(gè)），其中與質(zhì)量控制與質(zhì)量保證相關(guān)的缺陷有75個(gè)（主要缺陷1個(gè)，一般缺陷74個(gè)），占缺陷總數(shù)的19%。下面對(duì)出現(xiàn)頻次較多的缺陷進(jìn)行分析。

2.1 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室缺少必要的文件

在質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室文件中發(fā)現(xiàn)的缺陷包括：分析天平無(wú)設(shè)備檔案，高效液相設(shè)備檔案中缺少驗(yàn)收?qǐng)?bào)告和維護(hù)保養(yǎng)記錄；高效液相校準(zhǔn)操作規(guī)程制定不規(guī)范，未用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)萘甲醇溶液進(jìn)行校準(zhǔn)；旋光儀未建立儀器使用記錄；紫外分光光度計(jì)及高效液相的紫外檢測(cè)器沒(méi)有維護(hù)SOP及記錄等。

按新版GMP第221條的要求，QC實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)具有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄、檢驗(yàn)報(bào)告等一系列的文件，企業(yè)一般會(huì)比較重視質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)記錄和報(bào)告，不容易出現(xiàn)錯(cuò)漏的情況，但比較容易忽視對(duì)于檢驗(yàn)儀器管理相關(guān)的規(guī)程文件以及記錄，導(dǎo)致出現(xiàn)紕漏。所以，需要特別對(duì)新版GMP第221條第1款第7項(xiàng)內(nèi)容予以重視，即企業(yè)要有儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。

2.2 部分文件不適用

部分文件不適用的缺陷主要表現(xiàn)在：未依據(jù)《中國(guó)藥品檢驗(yàn)操作規(guī)范（2010年版）》對(duì)熾灼殘?jiān)?xiàng)制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；《高效液相色譜儀維護(hù)保養(yǎng)操作規(guī)程》的維護(hù)時(shí)間、內(nèi)容不具體；純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中重金屬限度標(biāo)準(zhǔn)未按中國(guó)藥典（2010版）要求更新等。

因?yàn)槲募菫榱艘?guī)范日常管理行為，所以文件必須具有可操作性。我國(guó)已經(jīng)強(qiáng)制推行GMP10余年，現(xiàn)不應(yīng)再出現(xiàn)文件與實(shí)際運(yùn)行“兩層皮”的現(xiàn)象。特別是檢驗(yàn)操作文件，一定要隨外部法規(guī)文件的更新而更新。例如，純化水的重金屬限度從2005版藥典的0.00003%調(diào)整到2010版藥典的0.00001%，自2010版藥典正式實(shí)施開(kāi)始，企業(yè)就應(yīng)修改相應(yīng)的規(guī)程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)制定的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于現(xiàn)行的法定標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 檢驗(yàn)記錄內(nèi)容不全，檢驗(yàn)行為不規(guī)范

新版GMP第223條對(duì)物料以及各階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)過(guò)程進(jìn)行了規(guī)范，包括檢驗(yàn)方法、驗(yàn)證、試藥試液的管理、檢驗(yàn)規(guī)程和記錄等，內(nèi)容較多，其也是在現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)缺陷最多的一個(gè)條款，缺陷比例占20%。下面分5個(gè)層次來(lái)具體分析缺陷。

2.3.1 沒(méi)有按照現(xiàn)行藥典實(shí)施檢驗(yàn)，檢驗(yàn)過(guò)程不規(guī)范

檢驗(yàn)過(guò)程不規(guī)范舉例：用紫外法測(cè)定乙酰氨基酚片含量時(shí)，未進(jìn)行最大吸收波長(zhǎng)及狹縫的選擇、對(duì)氨基酚對(duì)照品計(jì)算未折純、干燥失重恒重?cái)?shù)值記錄不完整、紅外測(cè)定波數(shù)范圍選擇不全、未進(jìn)行粉末直接測(cè)定法與壓片法測(cè)定的比對(duì)試驗(yàn)；腺苷含量測(cè)定平行樣未計(jì)算相對(duì)偏差，高氯酸F值未按藥典規(guī)定進(jìn)行校正；高氯酸滴定液F值的計(jì)算未按規(guī)定修約，平行樣保留位數(shù)少1位；XX顆粒檢驗(yàn)報(bào)告《干燥失重》項(xiàng)未按《中國(guó)藥典》（一部）所載《水分檢查》項(xiàng)測(cè)定，企業(yè)實(shí)際按《中國(guó)藥典》（二部）所載《干燥失重》測(cè)定。

2.3.2 檢驗(yàn)記錄上只記錄了結(jié)果，沒(méi)有記錄過(guò)程

只記錄結(jié)果沒(méi)記錄過(guò)程的舉例：維生素C檢驗(yàn)原始記錄中未體現(xiàn)Cu、Fe測(cè)定的計(jì)算過(guò)程和判定過(guò)程；XX乳膏微生物限度檢驗(yàn)項(xiàng)目未設(shè)置觀察記錄、培養(yǎng)皿標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤，XX乳膏（批號(hào)20090101）穩(wěn)定性考察微生物項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)采用3個(gè)稀釋梯度，其中長(zhǎng)菌的2個(gè)培養(yǎng)皿標(biāo)識(shí)應(yīng)為1:100、1:1000，而實(shí)際標(biāo)識(shí)為1:100。

2.3.3 檢驗(yàn)記錄上缺少檢驗(yàn)儀器的設(shè)備信息

此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的缺陷舉例：布洛芬軟膠囊批檢驗(yàn)記錄未體現(xiàn)色譜柱、對(duì)照品稱(chēng)量用天平的儀器設(shè)備編號(hào)；鹽酸二甲雙胍片成品檢驗(yàn)原始記錄中未記錄儀器型號(hào)、溫濕度等實(shí)驗(yàn)條件；微生物檢驗(yàn)記錄未注明滅菌鍋、培養(yǎng)箱的設(shè)備型號(hào)和編號(hào)；紅參檢驗(yàn)記錄缺少檢驗(yàn)用儀器的名稱(chēng)、型號(hào)等內(nèi)容；滴定記錄未記錄滴定管編號(hào)。

2.3.4 檢驗(yàn)記錄上缺少必要的圖譜或圖譜信息不全

此項(xiàng)缺陷主要集中在中藥制劑和中藥飲片的生產(chǎn)企業(yè)，例如：中藥飲片檢驗(yàn)原始記錄中無(wú)薄層色譜鑒別圖譜；藥材人參鑒別薄層色譜圖中未標(biāo)注前沿、展開(kāi)距離等試驗(yàn)信息，未計(jì)算比移值；馬錢(qián)子檢驗(yàn)記錄中薄層色譜圖未標(biāo)明Rf值；遠(yuǎn)志檢驗(yàn)記錄顯微鑒別未繪制顯微圖；通關(guān)藤飲片含量測(cè)定的原始檢驗(yàn)記錄中未將紫外原始電子打印數(shù)據(jù)和圖譜納入檢驗(yàn)記錄中。

2.3.5 缺少對(duì)照品的相關(guān)信息

此項(xiàng)缺陷舉例：內(nèi)包材聚乙烯吹塑膜袋的微生物限度試驗(yàn)檢驗(yàn)記錄中未記錄陰性對(duì)照品氯化鈉注射液批號(hào)；中藥飲片檢驗(yàn)原始記錄無(wú)對(duì)照品稀釋倍數(shù)記錄；人參中藥材、中藥飲片含量測(cè)定項(xiàng)所使用的對(duì)照品稱(chēng)量低于10mg，無(wú)法滿(mǎn)足檢驗(yàn)精度要求；通關(guān)藤飲片含量測(cè)定檢驗(yàn)原始記錄中缺少對(duì)照品溶液配制記錄。

2.4 試藥試液、菌種、培養(yǎng)基的管理不當(dāng)

此缺陷主要表現(xiàn)在：氫氧化鈉滴定液未用鈉-鈣石灰管保護(hù)貯存，溴百里香酚藍(lán)指示劑中存放轉(zhuǎn)子；五氧化二磷外觀性狀吸潮結(jié)塊，綠膿菌素測(cè)定培養(yǎng)基未按規(guī)定存放在陰涼處，檢定菌購(gòu)進(jìn)接收無(wú)驗(yàn)收記錄；腺苷重金屬檢查用的硫代乙酰胺溶液標(biāo)示為硫代乙酰胺試液，培養(yǎng)基適用性檢查記錄中未記錄使用菌種的批號(hào)；高錳酸鉀未按易制毒化學(xué)試劑管理，企業(yè)《化學(xué)試劑管理規(guī)程》也未對(duì)易制毒化學(xué)試劑管理進(jìn)行明確規(guī)定；QC實(shí)驗(yàn)室的有機(jī)試劑、固體試劑和磨口玻璃干燥器未分別存放；工作用菌液無(wú)使用記錄；中檢室檢定試劑無(wú)標(biāo)識(shí)等。

新版GMP第226條對(duì)試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理進(jìn)行了全面的要求，包括其購(gòu)入、貯存和使用的整個(gè)過(guò)程，對(duì)整個(gè)過(guò)程的管理實(shí)質(zhì)上就是對(duì)物料和產(chǎn)品管理的一個(gè)縮影。首先，要求試藥試液或培養(yǎng)基必須是適用的，要能夠滿(mǎn)足預(yù)期用途，這就需要對(duì)某些試藥試液的特殊保存要求予以關(guān)注，不能由于貯存不當(dāng)而帶入檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)。其次，試藥試液或培養(yǎng)基在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)應(yīng)是可追溯、可控的，應(yīng)有相應(yīng)的臺(tái)賬、記錄或標(biāo)識(shí)能夠追溯到這些實(shí)驗(yàn)用品的去向，以防止其被誤用。

3 結(jié)語(yǔ)

新版GMP參考了WHO、歐盟、美國(guó)等國(guó)家和國(guó)際組織的先進(jìn)理念，在管理理念、機(jī)構(gòu)與人員、物料與產(chǎn)品、文件管理、生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理等方面，具有高度的一致性，并體現(xiàn)了ISO9000國(guó)際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基本要求。與歷版GMP相比，其內(nèi)容提升到了一個(gè)嶄新的高度。

基于國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的總體狀況，要想全面實(shí)施與國(guó)際先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)趨同的新版GMP還存在較大的難度。企業(yè)實(shí)施新修訂的GMP需高度重視質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面的工作，質(zhì)量控制和質(zhì)量保證是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，質(zhì)量控制是質(zhì)量保證的基礎(chǔ)，因此兩者對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量有著至關(guān)重要的影響。從現(xiàn)場(chǎng)檢查情況來(lái)看，藥品生產(chǎn)企業(yè)基本建立了質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的管理框架，但在細(xì)節(jié)設(shè)置和執(zhí)行方面仍存在缺陷，質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)的完整性和執(zhí)行性亟待提高。