吳云琦

（上海信誼藥廠有限公司，上海201206）

0 引言

隨著薄膜包衣技術(shù)的飛速發(fā)展與對藥品質(zhì)量要求的不斷提高，人們對片劑薄膜包衣的質(zhì)量提出了更進一步的要求，相應也給高效包衣機的合理選用提出了新的課題。對片劑薄膜包衣來說，除對薄膜包衣液與素片有要求外，也與高效包衣機的選用有關(guān)，即選擇與使用。為此，本文將對用于薄膜包衣生產(chǎn)包衣機的基本要素進行探討，目的是為了高效包衣機能有效、完美地為薄膜包衣服務，進而提高薄膜包衣的質(zhì)量。

1 薄膜包衣的質(zhì)量要求

在2010版中國藥典二部[1]附錄IA薄膜包衣質(zhì)量的要求中提及“薄膜衣片的包薄膜衣檢查重量差異應符合規(guī)定”，同時要求“片劑外觀應完整完潔，色澤均勻，……”。

而藥品GMP指南（口服固體制劑）[2]對薄膜包衣質(zhì)量的要求包括：（1）外觀檢查，包括刻字、顏色、污點等；（2）平均片重與片重差異；（3）崩解時間；（4）厚度；（5）干燥失重。

從上述可知，國內(nèi)對薄膜包衣質(zhì)量（特別是外觀）的檢測和評定還處在人工目測階段，無法定量、定性地作出評價。然而，國外對薄膜包衣質(zhì)量評價的項目很多，如表面粗糙度、表面光澤度、膜厚度均勻性、薄膜衣的缺陷等[3]。其中，文獻［3］認為形成薄膜包衣外觀的缺陷有開裂、標識架橋、剝落、皺皮、花斑、粘結(jié)、色澤差異、針孔及氣泡等；國內(nèi)文獻［2］則認為形成的薄膜包衣外觀缺陷常有短暫粘連與皺皮。

2 用于薄膜包衣生產(chǎn)包衣機的基本要素探討

藥品GMP指南（口服固體制劑）認為薄膜包衣過程的主要參數(shù)如下：入口空氣流量、入口空氣溫度、噴霧流量、噴霧霧化壓力、噴槍到片床的距離、噴射的角度和方向、出口空氣的溫度、出口空氣的露點、片床的溫度、鍋的轉(zhuǎn)動速度、包衣液的溫度。因此，可圍繞這幾個方面進行探討。

2.1 鍋（即滾筒）的轉(zhuǎn)動速度

一般認為，包衣滾筒轉(zhuǎn)速太低，片芯則會發(fā)生大量粘結(jié)，造成類似“粘結(jié)”的質(zhì)量問題；包衣滾筒轉(zhuǎn)速太高，則會因過分摩擦而導致“剝落”或碎片[4]。這里便引出了2個問題，即恒定滾筒轉(zhuǎn)動速度優(yōu)化的選用以及滾筒轉(zhuǎn)動速度在整個包衣過程是否可變。

（1）滾筒轉(zhuǎn)動速度優(yōu)化的目的是維持片料床的適宜速度，既能保證片芯有效地翻動，又能保證片芯不會飛出片料床?？捎靡韵路椒ù_定速度的范圍：首先，當一定量的片芯裝入滾筒后，嘗試啟動從最小速度開始慢慢增加，同時觀察滾筒內(nèi)任何地方的片芯是否均能翻動，即是否能消除片芯翻動的盲區(qū)，則此時增加的速度為最小速度。然后，繼續(xù)增大滾筒轉(zhuǎn)速，觀察有單個片芯跳出霧化所覆蓋的片料床區(qū)域時，則可認為此速度是適用的最大速度[4]。以此指導操作者合理設定轉(zhuǎn)速。

（2）關(guān)于滾筒轉(zhuǎn)動速度在整個包衣過程中的可變性問題。國內(nèi)部分高效包衣機在整個包衣過程中的滾筒轉(zhuǎn)動速度是基本不變的，而包衣過程是由霧化和干燥2個階段所組成的，其中霧化過程約占總包衣過程的40%左右。在霧化過程中，包衣液在片芯上的薄膜需達到完整，此時鍋轉(zhuǎn)動速度應用最小速度。在干燥階段中，為了增加片床的被包敷片芯的運動通道或間隙，以達到干燥均勻一致目的，此時的滾筒轉(zhuǎn)動速度則需用最大速度。由此看來，高效包衣機的滾筒轉(zhuǎn)動速度應變頻可調(diào)，且能有菜單來設定其變化。文獻［3］證明，與單一轉(zhuǎn)速相比，通過用有變化的轉(zhuǎn)速生產(chǎn)的包衣產(chǎn)品的衣膜更光滑、更完全。

小結(jié)：（1）滾筒的轉(zhuǎn)動速度過快：素片磨損加大，平均片重降低；易產(chǎn)生磕邊、碎片等現(xiàn)象；單位面積的片床吸附到的包衣液少，增加素片損壞的幾率。（2）滾筒的轉(zhuǎn)動速度過慢：素片表面細粉來不及除去，易隨包衣液吸附到片面，導致片面光潔度差；包衣液噴到片面來不及干燥，導致片芯水分增加，刻字片形成架橋現(xiàn)象等。因此，滾筒的轉(zhuǎn)動速度應適中。

2.2 噴霧流量與噴霧霧化壓力

噴霧流量（即霧化量）是單位時間對噴出的包衣液（混懸液）的總量。噴霧霧化壓力包含2個概念，即噴槍口霧化汽與混懸液產(chǎn)生薄霧的壓力和霧化汽本身的壓力。

國內(nèi)高效包衣機的噴霧系統(tǒng)通常采用蠕動泵。霧化是通過包衣液經(jīng)蠕動泵和噴槍作用產(chǎn)生的效果，而蠕動泵和噴槍對包衣液的壓力和流量產(chǎn)生直接的霧化效應。其中，霧化量大小一般表現(xiàn)為蠕動泵壓力和流量的大小。當霧化量大時，包衣液噴到素片表面瞬間因不能迅速干燥而導致素片粘連；當霧化量小時，包衣液還沒噴到素片的表面已經(jīng)變成干粉而不被素片所吸附，從而導致包衣液的浪費和包衣時間的延長，出現(xiàn)部分片劑表面小顆粒粘連、表面粗糙等不合格包衣質(zhì)量事件[5]。所以，在包衣過程中要求霧化和干燥的一致性。而霧化一致性所表現(xiàn)的關(guān)鍵之處是蠕動泵壓力和流量的一致性，且保證噴霧系統(tǒng)不堵塞。

國內(nèi)高效包衣機用作薄膜包衣時，對包衣液的霧化控制有2種，一是蠕動泵對包衣液霧化的恒壓變量控制；二是通用定量蠕動泵對霧化的控制。其中，以恒壓變量控制為佳。

王小倫等研制用恒壓變量蠕動泵取消噴槍支架的回流裝置[5]，其特點：（1）用恒壓變量蠕動泵取消噴槍支架的回流裝置，使包衣液直接用恒壓變量蠕動泵輸送至噴槍，其流量是由閥門定壓供給噴槍使用，使噴槍包衣液的流量保持壓力平衡，且流量達到一致。同時，整套裝置清洗方便。（2）包衣液流速快，包衣液在噴嘴的停留時間短，能保證噴槍不堵塞。（3）保證流量一致性、壓力穩(wěn)定性和霧化一致性，縮短包衣時間，節(jié)省包衣液，降低包衣成本。

2.2.1 噴霧流量

噴霧流量直接影響霧滴的粒徑。文獻[3]認為，在薄膜包衣過程中，噴霧速率增加，會使霧滴的粒徑增大。同時，粗糙度隨液體流速增加而增加，如果此時霧滴鋪展不好或互相凝結(jié)，會產(chǎn)生粗糙表面。當霧化速率提高時，薄膜衣邊緣開裂發(fā)生率降低，但標識架橋現(xiàn)象的發(fā)生率提高。

小結(jié)：（1）噴霧流量過大，包衣液來不及霧化，形成液滴滴入片床，導致粘片。（2）噴霧流量過小，霧化效果差，延長包衣時間。

2.2.2 噴霧霧化壓力

噴霧霧化壓力不僅影響霧滴的粒徑分布，且影響氣體流量。文獻[3]認為，霧化氣壓增加，可導致膜表面粗糙度降低。這是由于霧化氣壓增加，使霧化氣體離開噴嘴四周環(huán)隙的速度增加，并提高了霧化及噴射氣量；相應的，這些現(xiàn)象又提高了霧化氣體的速度和能量。由于霧滴是借助于霧化氣體運載和推進的，它們的動量和動能也隨之增加。動量較大的霧滴在片劑表面更易得到強制性地鋪展。同時，霧化壓力增加，形成平均直徑較小的霧滴，降低了大液滴的發(fā)生率，加上到達基片的時間縮短，也會降低表面粗糙度。另外，增加霧化氣壓，被封入薄膜內(nèi)的氣泡減少，薄膜衣密度和硬度增加，包衣片的機械強度降低。由于霧化氣壓增加而使鋪展性提高，會增加薄膜衣的內(nèi)應力，薄膜衣邊緣開裂的發(fā)生率增加。氣壓變化對霧化中霧滴干燥的發(fā)生率幾乎沒有顯著的影響。

小結(jié)：（1）噴霧霧化壓力過高：頻繁開關(guān)。（2）噴霧霧化壓力過低：噴槍不工作；包衣液霧化液滴過大造成滴漿；霧化效果不好，片床表面均勻度差。

2.3 噴槍到片床距離與噴射的角度和方向

2.3.1 噴槍到片床距離

若噴槍到片床的距離增加，文獻[3]認為會使霧滴到達基片前的溶劑揮發(fā)程度加大，霧流中霧滴密集區(qū)減少。距離增加也會使霧滴到達基片時的動能降低。這些因素致使產(chǎn)生比較柔軟、粗糙的薄膜衣，易導致霧流中的霧滴干燥，使衣膜短暫粘連現(xiàn)象發(fā)生率降低。

小結(jié)：（1）噴槍到片床距離過遠：包衣液沒有到達片床就被干燥，導致包衣材料損失；產(chǎn)生色澤差異、產(chǎn)生氣泡；包衣液在片床表面不能形成均勻的直線覆蓋，導致包衣片面不勻，即片床表面的素片有的接觸到，有的沒有接觸到。（2）噴槍到片床距離過近：素片表面的包衣液不能及時干燥，導致粘連、架橋、皺皮；粘壞的素片顆粒細粉粘結(jié)到其他片子表面，導致包衣失敗。

2.3.2 噴射的角度和方向

噴射的角度和方向，即霧化噴槍在包衣滾筒內(nèi)的位置，國內(nèi)包衣機以噴槍對著滾筒體下方位模式為主。由于霧滴在移動過程中，其黏度、距離不同，在聚結(jié)和蒸發(fā)的過程中會影響霧滴粒徑的大小。在實際工程中，可通過調(diào)節(jié)噴槍相對于片床的位置和噴射方向，以改變霧滴形成后往片床移動過程中的聚合和粒徑大小。

2.4 入口空氣流量與溫度

2.4.1 入口空氣的流量

入口空氣流量過大：溫度上升速度慢，素片加熱時間延長，會導致素片磨損程度增加，也會導致包衣鍋內(nèi)形成正壓。

入口空氣流量過低：包衣時間延長，導致素片開裂；包衣鍋內(nèi)負壓太大，不利于操作。

2.4.2 入口空氣的溫度

入口空氣溫度過高：對溫度敏感的藥物質(zhì)量有影響；包衣液提前干燥，增加包衣材料用量。入口空氣溫度過低：包衣液來不及干燥，落入片床，導致粘片。

2.5 出口空氣溫度與出口空氣露點

2.5.1 出口空氣的溫度

出口空氣溫度過高：對溫度敏感的藥物質(zhì)量有影響；包衣速度過慢，干燥時間過長。

出口空氣溫度過低：噴包衣液速度過快，濕熱空氣來不及排除。

2.5.2 出口空氣的露點

出口空氣的溫度與出口空氣的露點是相對應的。大氣中含有的水蒸汽會隨著空氣溫度的下降而使水蒸汽開始冷卻，當達到某一溫度時，蒸汽就開始凝結(jié)，將該溫度稱為露點溫度。此時的水蒸汽會使空氣達到飽和狀態(tài)，空氣中的含濕量越大，空氣的露點溫度就越高。

出口空氣的溫度、出口空氣的露點與片床溫度是因變量關(guān)系[3]。

2.6 片床溫度與包衣液溫度

2.6.1 片床溫度

片床的平均溫度與噴霧階段出口空氣的溫度接近，因此可用出口空氣溫度記錄片床溫度。一般片床溫度高，利于減少標識架橋現(xiàn)象的出現(xiàn)，但會促使邊緣開裂。同時，隨片床溫度由40℃加熱到60℃，其膜表面粗糙度顯著增加[3]。因此，需控制好片床的溫度。

2.6.2 包衣液溫度

包衣液溫度主要通過保溫罐夾套溫度的上限、下限進行調(diào)整，可把保溫罐控制箱上的開關(guān)撥至自動控制端，將溫控儀的上限、下限溫度設定在工藝要求的控制范圍。其目的是穩(wěn)定霧滴黏度和表面張力，其差異會影響它的粘附、潤濕、鋪展、聚結(jié)以及滲透能力，進而影響到薄膜衣的缺損、與片芯表面的粘著力以及薄膜衣的光潔度等[3]。

3 用于薄膜包衣生產(chǎn)的包衣機基本要素之間的關(guān)系

3.1 操作條件之間的關(guān)系

影響包衣后片面質(zhì)量的關(guān)鍵在于對整個操作條件的掌握，要處理好干燥溫度、霧化量、鍋的轉(zhuǎn)動速度三者之間的關(guān)系，這是薄膜包衣操作過程中的重中之重。

操作時，包衣溶液的霧化程度直接影響包衣所成衣膜的外觀質(zhì)量，而噴液的霧化效果直接由霧化壓力以及霧化系統(tǒng)決定。霧化開始時，對霧化速度和干燥熱風溫度的控制要達到使片面略帶濕潤，又要防止片面粘連，溫度不宜過低。若溫度過高，則干燥太快，成膜容易粗糙，片色不均；若干燥溫度過低或霧化速度過快，則會使包衣滾筒內(nèi)的濕度過高，很快就會出現(xiàn)片芯的粘連現(xiàn)象[4]。

滾筒轉(zhuǎn)動速度與包衣操作之間的關(guān)系：轉(zhuǎn)動速度慢，衣膜附著力強；轉(zhuǎn)動速度快，衣膜附著力差，易剝落。可以說，包衣過程中，一旦干燥溫度過低、霧化量過大或片子滯留的話，則有可能會出現(xiàn)粘片現(xiàn)象。

在控制進風溫度、濕度和進風量的過程中，其中進風量是保證干燥過程中所需空氣的流通，使水分及時從滾筒內(nèi)排出，并且通常設定排風量大于進風量，以使?jié)L筒內(nèi)呈負壓。

3.2 主要外觀缺陷與操作條件的關(guān)系

3.2.1 短暫粘連

現(xiàn)象：包衣過程中，片面短暫粘附在一起，而后又分開，會導致部分片面的表面未包衣，但在包衣過程中卻很難發(fā)現(xiàn)。

關(guān)系：包衣溶液的施加量太大，干燥速度太低，造成片床表面潮濕，違反了溶劑蒸發(fā)平衡原則，最后導致藥片相互粘連。粘連的片芯在包衣滾筒內(nèi)不斷地轉(zhuǎn)動過程中，又會相互分開，使粘連處薄膜破裂。

3.2.2 皺皮

現(xiàn)象：粗糙的衣膜，外觀類似桔皮。

關(guān)系：（1）在包衣過程中，若霧化壓力不足或霧化不充分，則包衣溶液在片芯表面分布不均；或者干燥速度過快，干燥溫度過高，使包衣溶液來不及在片芯上鋪展并形成光滑的衣層就已干燥，使包衣表面出現(xiàn)桔皮樣的粗糙現(xiàn)象。（2）噴霧速度過低，干燥空氣體積過量或溫度過高，霧化氣壓、體積過高或過低，這些因素可導致霧滴干燥而形成皺皮[3]。

4 結(jié)語

本文以薄膜包衣質(zhì)量要求為切入點，從鍋的轉(zhuǎn)動速度、噴霧流量與噴霧霧化壓力、噴槍到片床距離、噴射的角度和方向、入口空氣流量與溫度、出口空氣的溫度與出口空氣的露點、片床溫度與包衣液溫度等方面探討了用于薄膜包衣生產(chǎn)包衣機的基本要素，并闡述了其相互關(guān)系。目的是通過理論分析與總結(jié)，能有效地指導選用高效包衣機進行薄膜包衣生產(chǎn)，進一步提高片劑包衣質(zhì)量。

［1］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典［M］.中國醫(yī)藥科技出版社，2010

［2］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南（口服固體制劑）［M］.中國醫(yī)藥科技出版社，2011

［3］科爾，霍根，奧爾頓.片劑包衣的工藝和原理［M］.中國醫(yī)藥科技出版社，2001

［4］田耀華.高效包衣機的操作參數(shù)與薄膜包衣的質(zhì)量影響因素的探討［J］.機電信息，2006（2）

［5］田耀華.從薄膜包衣片面質(zhì)量看恒壓變量控制霧化的重要性［J］.機電信息，2003（12）