喬田樂(lè)沈銀忠

(1上海市浦東新區(qū)滬東街道衛(wèi)生服務(wù)中心全科病房上海 200129;2上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染一科上海 201508)

艾滋病患者高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)后重度黃疸1例分析

喬田樂(lè)1沈銀忠2△

(1上海市浦東新區(qū)滬東街道衛(wèi)生服務(wù)中心全科病房上海 200129;2上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染一科上海 201508)

艾滋病;黃疸;藥物性肝病;依非韋倫

黃疸是一種以鞏膜、皮膚、黏膜黃染為臨床表現(xiàn)的體征，是由于血清內(nèi)膽紅素濃度增高所導(dǎo)致。當(dāng)血清膽紅素濃度為17．1～34．2μmol/L而肉眼看不出黃疸者稱隱性黃疸。如血清膽紅素濃度高于34．2 μmol/L時(shí)則為顯性黃疸。黃疸是艾滋病患者常見(jiàn)的體征，也是影響其抗HIV(human immunodeficiency virus，HIV)治療即高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(highly active antiretroviral therapy，HAART)的重要原因。本文結(jié)合1例艾滋病HAART治療后重度黃疸的患者，分析艾滋病患者出現(xiàn)黃疸的原因，供臨床醫(yī)生參考。

臨床資料

病史34歲男性患者，因“抗HIV治療2周，尿黃、鞏膜黃染1周”入院。患者于某年6月因“反復(fù)口腔潰瘍”就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，檢查發(fā)現(xiàn)HIV抗體陽(yáng)性，當(dāng)時(shí)CD4+(cluster differentiation antigen 4，CD4+)

T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)96 cell/μL，HIV-RNA:31 300 copies/mL。患者無(wú)發(fā)熱、咳嗽咳痰、腹痛腹瀉等不適，予以復(fù)方磺胺甲惡唑及氟康唑預(yù)防機(jī)會(huì)性感染。患者于當(dāng)年7月下旬開(kāi)始抗HIV治療(HAART)，方案為替諾福韋(Tenofovir，TDF)+拉米夫定(Lamivudine，3TC)+依非韋倫(Efavirenz，EFV)。用藥后2周患者出現(xiàn)鞏膜黃染，尿黃，伴乏力，無(wú)惡心嘔吐不適。8月上旬肝功能檢查提示:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)458 IU/L，門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)214 IU/L，總膽紅素(TB)100．5μmol/L，直接膽紅素(DB)91．9μmol/L。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予保肝退黃治療，并予地塞米松5mg沖擊治療3天。入院1周前停用所有抗HIV藥物，復(fù)查肝功能較前無(wú)好轉(zhuǎn)而轉(zhuǎn)入上海市公共衛(wèi)生臨床中心治療。患者既往體健，無(wú)肝炎、結(jié)核病及血吸蟲(chóng)病病史?；颊咴嬀?0余年，每次半斤左右白酒，已戒酒2年。否認(rèn)食物及藥物過(guò)敏史。

入院體檢T:36．7℃，P:80次/分，R:20次/分，BP:120/80 mmHg(1 mmgH=0．133 kPa)，全身皮膚及鞏膜黃染，無(wú)皮疹。腹軟、無(wú)壓痛，肝、脾肋下未及，肝濁音界正常，肝區(qū)無(wú)叩痛。

實(shí)驗(yàn)室檢查CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)102 cell/ μL、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)941 cell/μL、CD4/CD8比值0．11?？咕藜?xì)胞病毒IgG陽(yáng)性、抗巨細(xì)胞病毒IgM陰性、抗EB病毒IgM陰性;乙肝病毒表面標(biāo)志物陰性，甲型、丙型及戊型肝炎抗體均為陰性;乙肝病毒核酸定量＜500 IU/mL;丙肝病毒核酸定量＜1 000 IU/mL?？咕€粒體抗體(M2)陰性、抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原1型陰性、抗肝腎微粒體抗體陰性、抗可溶性肝抗原抗體陰性;自身免疫抗體均為陰性?？咕€粒體抗體陰性、抗核抗體陰性、抗平滑肌抗體陰性。

患者住院期間肝功能變化情況見(jiàn)表1。

特殊檢查腹部B超:肝、脾、胰未見(jiàn)占位病變，膽囊無(wú)膽汁，膽囊壁水腫，膽固醇結(jié)晶。腹部MRCP:肝內(nèi)外膽管無(wú)擴(kuò)張，脾不大，提示慢性膽囊炎可能。

診療經(jīng)過(guò)患者入院后完善相關(guān)檢查，暫?？笻IV治療藥物，給予谷胱甘肽、異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等保肝退黃治療，黃染及瘙癢癥狀有所好轉(zhuǎn);后有發(fā)熱，最高體溫40℃，先后予頭孢曲松、磷霉素、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星等抗感染治療，發(fā)熱消失;有口腔真菌感染，予氟康唑抗真菌感染治療?；颊呷朐汉笫褂玫目垢腥舅幬锴闆r見(jiàn)表2。

治療后患者仍有皮膚瘙癢，夜間為甚，全身皮膚及鞏膜黃染較前減輕，尿黃，大便白，無(wú)發(fā)熱、惡心、嘔吐，睡眠欠佳，飲食可。

討論

黃疸原因分析發(fā)生黃疸的原因很多，機(jī)制各異，按病因可分為四大類:溶血性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸、先天性非溶血性黃疸和膽汁淤積性黃疸。對(duì)于黃疸臨床上應(yīng)積極明確病因。

此患者表現(xiàn)為皮膚及鞏膜黃染，皮膚瘙癢，夜間為甚，尿黃，大便顏色變淺，結(jié)合患者的病史、體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(包括多次復(fù)查肝功能、腹部B超、腹部MRCP等)，該患者存在肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸。

該患者入院第一個(gè)月進(jìn)行HAART治療，方案為T(mén)DF+3TC+EFV。用藥2周后患者出現(xiàn)鞏膜黃染、尿黃，伴乏力，無(wú)惡心嘔吐不適，肝功能異常。考慮患者用藥出現(xiàn)肝損的潛伏期為11天，于1周后停藥，停藥后1周復(fù)查肝功能，顯示血清ALT水平迅速下降?；颊卟《拘愿窝讟?biāo)志物均為陰性，服藥前肝功能正常;結(jié)合該患者癥狀和體征，如皮膚鞏膜黃染、皮膚瘙癢、用藥期間多次復(fù)查肝功能異常，以上特點(diǎn)符合“急性藥物性肝病，混合型”的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，故患者膽汁郁積性黃疸的病因主要考慮是藥物性肝病所致。

艾滋病患者接受抗病毒治療后常出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，常是患者停藥的主要原因，也是影響患者服藥依從性的重要原因。其中藥物性肝病是常見(jiàn)的不良反應(yīng)，臨床上引起肝損害的抗HIV藥物主要是非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制，后者主要有奈韋拉平(nevirapine，NVP)和依非韋倫(efavirdine，EFV)兩種。NVP較易導(dǎo)致肝損害，尤其對(duì)于CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞250 cell/μL的女性或＞400 cell/μL的男性HIV患者應(yīng)慎用NVP，因?yàn)檫@類患者使用后更易出現(xiàn)肝損害，甚至可引起肝衰竭。盡管EFV所致肝損害相對(duì)其他藥物較少見(jiàn)，但臨床上時(shí)有發(fā)現(xiàn)。本例患者藥物性肝病考慮主要是EFV所致。待患者肝功能恢復(fù)后，患者需重新開(kāi)始HAART治療，但此時(shí)選擇抗病毒方案時(shí)盡可能避開(kāi)EFV。

引起艾滋病患者肝損害的原因很多:合并病毒性肝炎、合并CMV/EB病毒感染、吸毒、嚴(yán)重感染、藥物(如NVP、EFV、磺胺類藥物、抗真菌藥物、腫瘤化療藥物、抗結(jié)核藥物)等。國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究［2］發(fā)現(xiàn)首次確診的HIV患者出現(xiàn)ALT升高患者達(dá)31．57%，出現(xiàn)ALT升高的高危因素包括:男性、40歲以下的患者、合并HBV(hepatitis B virus)或HCV (hepatitis C virus)感染及CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200 cell/μL。TB升高患者達(dá)16．62%，TB升高的高危因素包括:男性及合并HBV或HCV感染。本文患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為102 cell/μL，為34歲男性患者，盡管無(wú)HBV和HCV感染病史，但仍存在肝損害的高危因素，加上使用EFV，因此，出現(xiàn)肝損害風(fēng)險(xiǎn)增大。

該患者雖“急性藥物性肝病，混合型”診斷成立，但停用可能引發(fā)肝損的抗病毒藥物后，直至2個(gè)月后，TB水平變化不大，GGT、ALP及膽汁酸仍處于較高水平，故應(yīng)排除患者可能同時(shí)存在其他肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸的病因。

該男性患者間斷飲酒10年，每次半斤，無(wú)遺傳易感性，至今戒酒2年，入院前肝功能正常，入院查體肝臟不大，腹部B超，MRCP檢查未見(jiàn)肝臟腫大，故酒精性肝病暫不考慮。

自身免疫性肝病是一組由自身免疫介導(dǎo)的慢性肝膽系統(tǒng)損傷性疾病。主要包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化及原發(fā)性硬化性膽管炎。結(jié)合病史及輔助檢查結(jié)果，目前不支持此診斷。

一些先天性遺傳性疾病亦可引起膽汁淤積，如硬化性膽管炎、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥、膽酸合成障礙、貯積性疾病(高血病和尼曼皮克病)、先天性肝纖維化、多囊腎、α1-抗胰蛋白缺乏癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘?，大多為兒童期及青少年期起病，且有相關(guān)的特異性臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，該患者暫不考慮。

患者查人抗CMV IgG陽(yáng)性，人抗CMV IgM陰性，提示患者既往巨細(xì)胞病毒感染，故除外急性巨細(xì)胞病毒感染引發(fā)黃疸可能?；颊哐獕?、心率正常，除外休克/低灌注引發(fā)黃疸可能。

通過(guò)以上分析，本例患者考慮EFV所致藥物性肝病。

藥物性肝病的治療首先停用引起肝損害可疑藥物，臥床休息及營(yíng)養(yǎng)支持治療，予谷胱甘肽、異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿保護(hù)肝細(xì)胞膜，腺苷蛋氨酸加快膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，熊去氧膽酸阻止毒性膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞和膽管的損害及藥物介導(dǎo)的肝臟免疫病理?yè)p傷等保肝退黃治療，ALT、AST下降明顯，但患者TB、GGT、ALP、TG及膽汁酸水平仍較高，考慮肝損害修復(fù)較慢，須待肝功能逐漸恢復(fù)。

該患者腹部B超提示膽囊無(wú)膽汁，則脂溶性維生素及鈣劑吸收減少，可予靜脈補(bǔ)充;膽囊內(nèi)有膽固醇結(jié)晶，應(yīng)限制膽固醇攝入;膽囊炎可能，已予抗生素預(yù)防治療;有瘙癢，可給予苯巴比妥等藥物治療;睡眠欠佳，可予鎮(zhèn)靜催眠劑治療，如地西泮、苯巴比妥或山茛菪堿等。

黃疸患者可考慮腎上腺皮質(zhì)激素治療，但是療效僅60%左右，且有較大不良反應(yīng)，故不應(yīng)作為首選藥物，只在其他療法無(wú)效時(shí)應(yīng)用。此患者為免疫缺陷患者，同時(shí)停用了抗HIV藥物，故激素不宜選擇。

苯巴比妥、中醫(yī)中藥對(duì)該病亦有一定療效，上述治療均無(wú)效時(shí)，可予考慮。如果黃疸進(jìn)一步加重，嚴(yán)重威脅患者生命安全，可予血漿置換。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組，急性藥物性肝損傷診治建議(草案)［J］．中華消化雜志，2007，27 (11):765-767．

［2］Shen Y，Wang Z，Qi T，et al．Serological survey of viral hepatitismarkers among newly diagnosed patients with HIV/ AIDS in China［J］．HIVMed，2013，14(3):167-175．

R 512．91

B

10．3969/j．issn．1672-8467．2014．01．026

2012-12-20;編輯:張秀峰)

△Corresponding author E-mail:shenyinzhong@shaphc．org