劉寶恩
肺癌是全球目前發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一,晚期肺癌主要以化療為主要治療手段,但由于化療藥物選擇性差,在殺死癌細(xì)胞的同時(shí),對(duì)正常細(xì)胞亦造成極大的損傷[1],引起骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等一系列毒副作用,其中以白細(xì)胞減少最常見[2]?;颊呖杀憩F(xiàn)為神疲乏力、氣短、頭暈、舌淡脈細(xì)等,嚴(yán)重影響化療效果。為探討一種有效的預(yù)防晚期肺癌化療所致白細(xì)胞減少的治療方案,自2011年7月至2013年6月期間,廣元市第四人民醫(yī)院采取三黃三仙湯口服用于預(yù)防晚期肺癌化療引起的白細(xì)胞減少,現(xiàn)將方法及結(jié)果報(bào)道如下。
1.1.1 中醫(yī)辨證分型 參照沈自尹《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》[3]分為:心脾兩虛證、氣陰兩虛證、脾腎陽(yáng)虛證、肝腎陰虛證4 型。
1.1.2 白細(xì)胞減少診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥治療白細(xì)胞減少癥的臨床研究指導(dǎo)原則》[4]擬定:外周血液白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4.0 ×109/L,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<2.0 ×109/L(成人):伴有不同程度的中性粒細(xì)胞減少,單核細(xì)胞呈代償性增多。
76例病例均為2011年7月至2013年6月期間在廣元市第四人民醫(yī)院擬行化療治療的晚期肺癌患者,均經(jīng)病理學(xué)檢查確診。采用數(shù)字表法隨即分為觀察組40例及對(duì)照組36例,觀察組男26例,女14例,年齡34~73 歲,中位年齡63.5 歲,疾病分期:Ⅲ期23例,Ⅳ期17例,病理性質(zhì):鱗癌17例,腺癌13例,小細(xì)胞肺癌10例;對(duì)照組男24例,女12例,年齡35~72 歲,中位年齡62.5 歲,疾病分期:Ⅲ期21例,Ⅳ期15例,病理性質(zhì):鱗癌16例,腺癌12例,小細(xì)胞肺癌8例。排除化療前肝腎功能及心電圖有異常者。研究過程中無(wú)脫落、失訪病例。兩組患者性別比、中位年齡、病理性質(zhì)、辨證分型等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
兩組患者中,鱗癌、腺癌均采取NP 化療方案,即第1、8天靜滴長(zhǎng)春瑞濱(25 mg/m2),第1、2 天靜滴順鉑(75 mg/m2),間隔3 周重復(fù)1 個(gè)化療周期,共4 個(gè)周期;小細(xì)胞肺癌應(yīng)用依托泊苷+卡鉑化療方案,即第1 天靜滴卡鉑(300 mg/m2),第1~5 天靜滴依托泊苷100 mg[2],間隔3 周重復(fù)1 個(gè)化療周期,共4 個(gè)周期,兩組患者化療期間均常規(guī)應(yīng)用止吐、護(hù)肝、利尿藥物?;煹耐瑫r(shí),觀察組給予三黃三仙湯口服治療,藥物組成:生黃芪30 g、黃精30 g、黃芩20 g、仙鶴草30 g、仙茅18 g、淫羊藿15 g、白芍12 g、當(dāng)歸12 g、雞血藤15 g、女貞子12 g。辨證加減:肝腎陰虛者加熟地黃18 g、山藥15 g、麥冬12 g;脾胃氣虛者加白術(shù)15 g、黨參15 g、甘草6 g;脾腎陽(yáng)虛者加骨碎補(bǔ)15 g、菟絲子12 g、肉蓯蓉12 g。水煎服,每天1 劑,早晚分服。對(duì)照組給予鯊肝醇聯(lián)合利可君口服治療,鯊肝醇(湖南恒偉藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字:H43021442,批號(hào)120314,20 mg/片)20 mg/次,3 次/天,利可君(哈藥集團(tuán)世一堂制藥廠生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字:H23022988,批號(hào)111006,20 mg/片)20 mg/次,3 次/天。兩組患者均自化療第一天開始服用,服用至化療結(jié)束后5 天停藥。
1.4.1 安全性觀察 常規(guī)檢查患者體溫、脈搏、呼吸、血壓、尿常規(guī)、心肝腎功能檢查。
1.4.2 臨床癥狀與體征 觀察患者神志、納差、大便頻率、心音強(qiáng)弱、體重變化、脈率、手舌震顫、面色等臨床癥狀及體征變化。
1.4.3 理化指標(biāo) 采用血細(xì)胞自動(dòng)分析儀每周一次檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count,WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophilic granulocyte count,NEUT)。
參照《中藥新藥治療白細(xì)胞減少癥的臨床研究指導(dǎo)原則》[4]擬定。
疾病療效診斷標(biāo)準(zhǔn):分為臨床控制(患者癥狀消失、脈率正常、心律整齊、體重恢復(fù))、顯效(患者主要癥狀消失、脈率正常、心率改善、體重接近發(fā)病前)、有效(患者癥狀好轉(zhuǎn)、脈率減慢、體重增加)、無(wú)效(患者癥狀、體重均無(wú)改善)4 級(jí)。
中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):分為痊愈(臨床癥狀、體征消失或基本消失,癥狀積分減少≥95%)、顯效(臨床癥狀、體征明顯改善,癥狀積分減少≥70%)、有效(臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn),癥狀積分減少≥30%)、無(wú)效(臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善或加生,癥狀積分減少<30%)4 級(jí)。
升白療效判斷標(biāo)準(zhǔn):分為顯效(治療后連續(xù)2 次白細(xì)胞計(jì)數(shù)超過4 ×109/L,并維持2 周以上)、有效(治療后連續(xù)2次白細(xì)胞計(jì)數(shù)不足4 ×109/L,但較治療前上升(0.5~1.0)×109/L,并維持至停藥2 周)、無(wú)效(經(jīng)治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)明顯提高,或升高不足0.5 ×109/L,總數(shù)低于3.0 ×109/L,無(wú)法繼續(xù)化療者)3 級(jí)。
采用SPSS 16.0 軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等計(jì)量資料用(±s)表示,用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析,疾病療效、中醫(yī)癥候療效、白細(xì)胞上升療效等用頻數(shù)表示,采用Ridit 分析,以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
觀察組臨床控制21例,顯效11例,有效5例,無(wú)效3例,總有效率92.5%,高于對(duì)照組的66.7%。經(jīng)Ridit 分析,u=3.031,P=0.038<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表1。
表1 觀察組與對(duì)照組疾病療效等級(jí)資料比較
觀察組中醫(yī)癥候痊愈24例,顯效11例,有效3例,無(wú)效2例,總有效率95.0%,高于對(duì)照組的75.0%,經(jīng)Ridit 分析,u=3.807,P=0.038,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2。
表2 觀察組與對(duì)照組中醫(yī)癥候療效等級(jí)資料比較
觀察組升白顯效30例,有效8例,無(wú)效2例,總有效率95.0%,高于對(duì)照組的75.0%,經(jīng)Ridit 分析,u=3.812,P=0.036,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表3。
表3 觀察組與對(duì)照組白細(xì)胞上升療效等級(jí)資料比較
觀察組治療前后WBC 數(shù)量經(jīng)配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)得t=5.269,P<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組治療前后WBC數(shù)量經(jīng)配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)得t=6.532,P<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療前WBC 數(shù)量比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療后觀察組WBC 數(shù)量為(4.82±1.24)× 109/L,對(duì)照組為(4.03±1.12)×109/L,經(jīng)獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)得t=3.654,P<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
觀察組治療前后NEUT 數(shù)量經(jīng)配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)得t=4.131,P<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組治療前后NEUT 數(shù)量經(jīng)配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)得t=4.384,P<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療前NEUT 數(shù)量比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療后觀察組NEUT 數(shù)量為(2.78±0.84)×109/L,對(duì)照組為(2.04±0.62)×109/L,經(jīng)獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)得t=4.265,P<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表4 觀察組與對(duì)照組化療前后WBC 數(shù)量、NEUT 數(shù)量比較(±s)
表4 觀察組與對(duì)照組化療前后WBC 數(shù)量、NEUT 數(shù)量比較(±s)
組別 WBC(×109/L) NEUT(×109/L)觀察組(n=40)治療前 3.27±0.45 1.56±0.36治療后 4.82±1.24 2.78±0.84對(duì)照組(n=36)治療前 3.26±0.42 1.55±0.23治療后4.03±1.12 2.04±0.62
兩組患者肝腎功能及心電圖均未發(fā)現(xiàn)明顯異常,對(duì)照組出現(xiàn)1例皮診,1例輕度轉(zhuǎn)氨酶升高,經(jīng)抗過敏、保肝治療后好轉(zhuǎn)。
化療是晚期肺癌的主要治療手段,隨著化療藥物劑量及療程的增加,毒副作用隨之增加,特別是化療后白細(xì)胞減少,造成患者機(jī)體免疫力下降,感染發(fā)生率增加[5-6],使患者對(duì)化療的耐受性降低,使化療不能順利進(jìn)行,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量甚至導(dǎo)致死亡。當(dāng)前在臨床工作中,對(duì)化療過程中白細(xì)胞減少的預(yù)防用藥研究甚少,西藥多使用利可君及鯊肝醇等[7],但療效不甚理想,如本研究中對(duì)照組使用利可君聯(lián)合鯊肝醇預(yù)防白細(xì)胞減少總有效率僅為75.0%。此外,白細(xì)胞嚴(yán)重降低時(shí)還可注射粒細(xì)胞集落刺激因子[8],該藥升白細(xì)胞迅速,但價(jià)格昂貴,作用時(shí)間短,且易導(dǎo)致反跳,臨床多用于白細(xì)胞減少后的對(duì)癥治療,亦不是理想的預(yù)防用藥。近年來(lái),應(yīng)用中醫(yī)藥預(yù)防化療后白細(xì)胞減少的相關(guān)研究逐漸受到重視[9-10],如朱華亭等[1]使用自擬參芪升白湯預(yù)防非小細(xì)胞肺癌患者化療所致的白細(xì)胞減少癥,張錦林等[11]應(yīng)用補(bǔ)康靈預(yù)防非小細(xì)胞肺癌化療后白細(xì)胞減少癥均獲得良好療效,說(shuō)明中醫(yī)藥可有效預(yù)防化療引起的白細(xì)胞減少癥。
中醫(yī)學(xué)將化療后所致白細(xì)胞減少歸屬于“虛勞”、“血虛”等范疇,為氣血虧虛,脾胃、肝腎兩虛之證[12]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,惡性腫瘤屬癥瘕或積證范疇,辨證可分為氣滯血瘀、氣虛血瘀、痰瘀互結(jié)等證型,最終致機(jī)體正氣受損。腎主骨生髓,脾為氣血化生之源,而化療藥物系寒毒外邪,易損害機(jī)體脾腎功能,致脾腎虧虛,血化生無(wú)源,髓不能滿,故易引起骨髓抑制,出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥[13],正氣較前更虧,氣虛日久則損及陽(yáng)氣,故化療后患者多表現(xiàn)為頭暈乏力、神疲懶言、面色蒼白或微黃等氣陽(yáng)兩虛之證。本研究所用三黃三仙湯中,黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng),益衛(wèi)固表,為補(bǔ)氣要藥[14],黃精益氣養(yǎng)陰,滋補(bǔ)脾腎,雞血藤補(bǔ)血行血,枸杞子、女貞子、淫羊藿滋補(bǔ)肝腎、善補(bǔ)腎中陰陽(yáng),諸藥合用,共奏健脾益氣、補(bǔ)腎生血之功能。陳宇等[15]對(duì)三組小鼠分別使用不同劑量的三黃三仙湯進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)三黃三仙湯對(duì)小鼠具有抗疲勞作用,黃芪水提液可通過抗自由基提高小鼠的抗疲勞作用,黃精粗多糖能有效降低小鼠的血乳酸及尿素氮含量,具有很好的抗疲勞作用?,F(xiàn)代藥理研究表明,雞血藤、枸杞子、白術(shù)均可通過提高機(jī)體免疫功能而發(fā)揮改善骨髓造血功能的作用,從而促進(jìn)白細(xì)胞升高,而淫羊藿具有雄激素樣作用,熟地黃具有類似腎上腺皮質(zhì)激素樣作用,綜觀全方,均具有提高免疫力而改善骨髓造血功能的作用。陶靜等[16]研究發(fā)現(xiàn),黃芪多糖能有效促進(jìn)DNA、RNA 及蛋白質(zhì)合成,提高血漿及組織中cAMP 及cGMP 水平,從而提高機(jī)體免疫功能,從而有效治療白細(xì)胞減少癥。本文研究表明,觀察組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)表達(dá)水平均明顯高于對(duì)照組,且未發(fā)現(xiàn)明顯肝腎功能損害,患者疾病治療效果、中醫(yī)治療效果、升白治療效果均明顯優(yōu)于對(duì)照組,提示該用藥方案用于預(yù)防化療后白細(xì)胞減少整體療效明顯優(yōu)于西藥治療。由此可見,三黃三仙湯在預(yù)防晚期肺癌化療患者白細(xì)胞減少方面效果肯定,能有效減輕白細(xì)胞減少程度,改善患者臨床癥狀和生活質(zhì)量,且無(wú)明顯不良反應(yīng),適合臨床推廣。
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