高爾寧 楊鴻 劉釗 鐘菊迎

胰島素抵抗是二型糖尿病主要發(fā)病機(jī)制之一，在二型糖尿病患者中患病率超過80%，深入分析中醫(yī)藥治療二型糖尿病胰島素抵抗的用藥規(guī)律，可為中醫(yī)臨床治療和新藥開發(fā)提供參考。中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)是在中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(xiàng)研究中開發(fā)的一款用于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)繼承、臨床醫(yī)師個(gè)體經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、方劑組方規(guī)律分析以及新藥處方發(fā)現(xiàn)的軟件，具有數(shù)據(jù)錄入、數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)查詢、數(shù)據(jù)分析、網(wǎng)絡(luò)可視化展示等功能。該軟件集成了改進(jìn)關(guān)聯(lián)度系數(shù)法［1］、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法［2］以及無監(jiān)督熵層次聚類［3］等數(shù)據(jù)挖掘方法十分適合對(duì)具有混合性、離散性又具有連續(xù)性的中醫(yī)藥文獻(xiàn)中的方劑數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。為此，本文主要通過收集現(xiàn)代期刊文獻(xiàn)中治療二型糖尿病胰島素抵抗的方劑，通過運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件”分析了中醫(yī)藥治療二型糖尿病胰島素抵抗的用藥規(guī)律，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了新方分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

進(jìn)入中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索頁(yè)面，選擇跨庫(kù)初級(jí)檢索，檢索項(xiàng)為“題名”，檢索詞為“胰島素抵抗”，時(shí)間范圍是2007～2012年，匹配選項(xiàng)是“模糊”，其他選項(xiàng)設(shè)為“默認(rèn)”，共檢索到3947 篇文獻(xiàn)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

從3947 篇文獻(xiàn)中選擇包含二型糖尿病胰島素抵抗的文獻(xiàn)。排除文獻(xiàn)綜述類，實(shí)驗(yàn)研究類以及個(gè)別重復(fù)出現(xiàn)的文章。依據(jù)上述選擇標(biāo)準(zhǔn)，在3947 篇文獻(xiàn)中篩選出115 首方劑，記做115 條數(shù)據(jù)記錄。

1.3 中藥名稱的規(guī)范

參考《中華人民共和國(guó)國(guó)藥典》2010年版第一部上的中藥名稱，對(duì)文獻(xiàn)中出現(xiàn)的中藥名稱進(jìn)行了統(tǒng)一規(guī)范，如生地統(tǒng)稱為地黃，川芍統(tǒng)稱為赤芍，生黃芪統(tǒng)稱為黃芪，麥門冬統(tǒng)稱為麥冬。

1.4 數(shù)據(jù)庫(kù)建立

選擇“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”的數(shù)據(jù)管理模塊中的“方劑管理”，將整理好的方劑數(shù)據(jù)逐一進(jìn)行錄入，建立關(guān)于二型糖尿病胰島素抵抗的方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，并對(duì)所錄入的數(shù)據(jù)進(jìn)行審核。

1.5 數(shù)據(jù)分析

通過“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能，進(jìn)行組方規(guī)律分析。

1.5.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì) 將方劑中每味藥物的出現(xiàn)頻次按照由高到低排序，并可以導(dǎo)出Excel 文件。

1.5.2 基于改進(jìn)關(guān)聯(lián)度系數(shù)法分析兩兩藥物間關(guān)聯(lián)度 藥對(duì)之間的相關(guān)性有正相關(guān)和負(fù)相關(guān)之分，同時(shí)出現(xiàn)或者同時(shí)不出現(xiàn)為正相關(guān)，不能同時(shí)出現(xiàn)為負(fù)相關(guān)。通過計(jì)算數(shù)據(jù)庫(kù)中兩兩藥物之間的關(guān)聯(lián)度系數(shù)，來表示藥對(duì)之間的相關(guān)性［1］。該算法不僅可以描述變量之間的線性關(guān)系，也可以描述變量之間的非線性關(guān)系，十分適合中藥方劑藥物之間關(guān)聯(lián)度的分析。首先選擇合適的相關(guān)系數(shù)和懲罰系數(shù)，然后點(diǎn)擊提取組合按鈕，可以得到115 首方劑中兩兩藥物之間的關(guān)聯(lián)度系數(shù)。

1.5.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析 以改進(jìn)關(guān)聯(lián)度系數(shù)算法分析得到的結(jié)果為基礎(chǔ)，再進(jìn)一步進(jìn)行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析［2］，可以得到2～3 味藥的核心組合，其計(jì)算規(guī)則是根據(jù)兩兩藥物之間的關(guān)聯(lián)系數(shù)值來判斷這兩種藥物是否是親密變量，如果三個(gè)變量之間任意兩個(gè)變量都是親密變量，那么這三個(gè)變量就聚成一堆，依次類推，直到算法收斂，即不能再往堆里加任何元素。復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法是一種不需人工監(jiān)督的模式發(fā)現(xiàn)算法，它能自發(fā)的提取出信息量最大的組合，聚出來的組合內(nèi)元素的相關(guān)都特別大。它可以定性定量地發(fā)現(xiàn)藥物之間的相關(guān)性，所以不僅可以挖掘出名醫(yī)名家經(jīng)驗(yàn)的核心組合，還可以挖掘出隱藏于方劑配伍之中的而沒有被臨床醫(yī)家所重視的核心組合，非常適合用于新藥處方的發(fā)現(xiàn)。

1.5.4 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析 在核心組合分析的基礎(chǔ)上，點(diǎn)擊提取組合按鈕，通過無監(jiān)督的熵層次聚類分析，可以得到用于新方聚類的核心組合，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步聚類得到新藥處方。

1.6 應(yīng)用軟件

中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件v1.1 版本，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所楊洪軍教授提供。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

對(duì)錄入的115 條方劑中所包含的單味中藥進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”，可得到178 種藥物頻次從高到底的排序。使用頻次在10 次以上的有35 味。

2.2 基于改進(jìn)關(guān)聯(lián)度系數(shù)法分析得到的兩兩藥物間關(guān)聯(lián)度

根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)中的方劑數(shù)量，選擇合適的相關(guān)系數(shù)和懲罰系數(shù)，進(jìn)行聚類分析得到178 種藥物中的兩兩關(guān)聯(lián)系數(shù)，其中關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.02 以上的有38 對(duì)，見表2。

表1 二型糖尿病胰島素抵抗方劑中出現(xiàn)頻次10 次或10 次以上的中藥

2.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析得到的藥物核心組合

以改進(jìn)關(guān)聯(lián)度系數(shù)算法分析得到的結(jié)果為基礎(chǔ)，再進(jìn)一步進(jìn)行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析，得到21 種2 味藥的核心組合(見表3)，以及5 種3 味藥的核心組合(見表4)。

表2 基于改進(jìn)關(guān)聯(lián)度系數(shù)法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

表3 治療二型糖尿病胰島素抵抗的2 味藥核心組合(支持度為18%)

表4 治療二型糖尿病胰島素抵抗的3 味藥核心組合(支持度為18%)

2.4 網(wǎng)絡(luò)圖展示

網(wǎng)絡(luò)圖展示可以顯示出藥物核心組合中所包含的中藥藥物之間的關(guān)聯(lián)性，圖1為18%支持度下用藥模式的分析結(jié)果。結(jié)果顯示，黃芪、地黃、葛根與其他藥物的關(guān)聯(lián)較多，在配伍中屬于應(yīng)用比較廣泛的藥物。其他藥物多與其直接或間接相關(guān)。

圖1 分析結(jié)果的網(wǎng)絡(luò)化展示

2.5 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新方分析

根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)中方劑的數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)下的數(shù)據(jù)預(yù)讀，選擇相關(guān)系數(shù)為10，懲罰系數(shù)為5，進(jìn)行聚類分析，在此基礎(chǔ)上再點(diǎn)擊提取組合按鍵，得到22 個(gè)核心組合，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步聚類得到11 個(gè)新處方。結(jié)果見表5、表6。

表5 用于新方聚類的核心組合

表6 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方

3 討論

現(xiàn)代中醫(yī)研究認(rèn)為2 型糖尿病胰島素抵抗屬于本虛標(biāo)實(shí)的病證，以陰虛為本，燥熱為標(biāo)。臨床患者也以氣陰兩虛證最為常見，且此階段持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，疾病后期則正氣不足，可見血瘀、痰阻和濕熱等實(shí)邪表現(xiàn)［4-5］。從運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件進(jìn)行的2 型糖尿病胰島素抵抗中醫(yī)臨床用藥規(guī)律來看，26 種用藥模式中所包含的12 味中藥均是頻次居于前12 位的中藥，基本上可以認(rèn)為這12 味中藥是治療二型糖尿病胰島素抵抗的核心用藥，其相互配伍模式也就是核心用藥組合模式，代表著醫(yī)家常用用藥規(guī)律。這12 味藥物包含了益氣養(yǎng)陰的黃芪、白術(shù)、山藥、麥冬;清熱燥濕涼血的黃連、葛根、蒼術(shù)、玄參、地黃，活血通脈的丹參，利水滲濕的茯苓等，與臨床“益氣養(yǎng)陰、清化濕熱痰濁、活血化瘀”等用藥的思路相一致。同時(shí)，現(xiàn)代藥理研究也顯示黃芪、地黃、丹參、黃連等中藥具有改善糖尿病胰島素抵抗的作用，其配伍使用可以達(dá)到增效的作用［6-9］。

在3 味藥物核心組合中，出現(xiàn)頻次最高的是“黃芪，地黃，丹參”，而這3 味藥恰是所有方劑中所包含的178 種中藥中出現(xiàn)頻次最高的3 味中藥，這說明出現(xiàn)頻次較大的中藥其組合模式往往較多，這也是軟件中熵方法的思路體現(xiàn)。這種組合模式的發(fā)掘能夠?yàn)樾滤幍拈_發(fā)研究提供有益的參考和依據(jù)［7-8］。

研究所得到的11 個(gè)新處方是基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件所集成的數(shù)學(xué)算法對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中178 味治療二型糖尿病胰島素抵抗藥物中關(guān)聯(lián)度最大的2 味和3 味藥物進(jìn)行分析得到，可再通過聘請(qǐng)有臨床經(jīng)驗(yàn)的專家對(duì)新處方進(jìn)行判斷和評(píng)價(jià)來確立用于治療二型糖尿病胰島素抵抗的新藥研發(fā)的候選處方。

［1］趙亞麗.一類復(fù)雜系統(tǒng)的熵方法研究［D］.北京:中國(guó)科學(xué)院自動(dòng)化研究所，2005.

［2］唐仕歡，陳建新，楊洪軍，等.基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法的中藥新藥處方發(fā)現(xiàn)新思路［J］.世界科學(xué)技術(shù)(中醫(yī)藥現(xiàn)代)，2009，11(2):225-228.

［3］Hongjun Yang，Jianxin Chen，Shihuan Tang，et al.New Drug R＆D of traditonal Chinese medicine:role of data mining approaches［J］.Journal of Biological systems，2009，17(3):329-347.

［4］柳紅芳，李潔，李慧萍，等.2 型糖尿病胰島素抵抗患者中醫(yī)證候特征及血脂水平的臨床研究［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，16(1):1-4.

［5］肖燕倩，楊志新，郭美珠.2 型糖尿病胰島素抵抗(IR)與中醫(yī)辨證分型的相關(guān)性研究［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2007，25(4):743-745.

［6］周俐，張曙輝，于珍，等.黃芪對(duì)糖尿病胰島素抵抗及血清脂聯(lián)素影響的臨床研究［J］.新中醫(yī)，2007，39(5):82-83.

［7］呂秀芳，孟慶宇，郭新民.地黃水提液對(duì)2 型糖尿病大鼠胰島素抵抗及resistin 基因mRNA 和蛋白表達(dá)的影響［J］.中國(guó)中藥雜志，2007，32(20):2182-2184.

［8］高芳，岳桂華，王慶斌.黃連素改善Ⅱ型糖尿病患者胰島素抵抗的臨床研究［J］.甘肅中醫(yī)，2002，15(6):34-36.

［9］趙紀(jì)剛.復(fù)方丹參注射液治療2 型糖尿病患者胰島素抵抗的臨床研究［J］.河北中醫(yī)，2007，29(6):549-550.