曾靜波，莊曉明，穆 珺

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血尿酸與2型糖尿病患者周圍神經(jīng)病變的相關性研究

曾靜波*，莊曉明，穆 珺

（首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院內分泌科，北京 100038）

探討血清尿酸（SUA）水平與2型糖尿?。═2DM）患者糖尿病周圍神經(jīng)并發(fā)癥（DPN）的關系。選取2011年3月至2013年3月在首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院內分泌科住院及門診就診的T2DM患者920例。采集血清進行生化指標[空腹血糖（FBG），糖化血紅蛋白（HbA1c），總膽固醇（TC），甘油三酯（TG），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），SUA]檢測，同時對入組患者是否患有DPN進行診斷并記錄。SUA水平四分位法分為4個水平，logistic回歸分析不同尿酸水平與DPN發(fā)病率的關系。logistic回歸分析結果顯示SUA水平＞3.5mg/dl即第2個四分位后，SUA即為DPN的危險因素，且隨著SUA水平的升高，其影響程度增加，OR值分別為2.95（2.02～8.76），3.06（1.75～6.45），4.15（0.84～6.74），均＜0.05。SUA是DPN的一個危險因素，在DPN的臨床治療中除了降糖、降脂和降壓之外，有效地降低SUA水平應該成為治療中的一個重要環(huán)節(jié)。

尿酸；糖尿病，2型；糖尿病并發(fā)癥；糖尿病神經(jīng)病變

糖尿病患者隨著病程的發(fā)展?jié)u出現(xiàn)各種慢性糖尿病并發(fā)癥，其中微血管并發(fā)癥所導致的糖尿病周圍神經(jīng)并發(fā)癥（diabetic peripheral neuropathy，DPN）可誘發(fā)糖尿病足及糖尿病壞疽，嚴重危害患者的生存質量及壽命。多種因素可能會加重周圍神經(jīng)病變的癥狀，諸如持續(xù)高血糖、高脂血癥、高血壓等，其發(fā)病機制也涉及多元醇旁路、氨基己糖、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、氧化應激、炎癥反應以及非酶糖基化，除了這些可能的發(fā)病機制外，其他的機制如神經(jīng)生長因子、聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP）等也影響著DPN的發(fā)生及發(fā)展[1,2]。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者是高尿酸血癥的高發(fā)人群，近來，一些研究表明高尿酸血癥與冠心病、腦梗死等糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生相關[3,4]，另有研究顯示血清尿酸（serum uric acid，SUA）水平與糖尿病性腎病有相關性[5,6]，是否高尿酸血癥也會影響糖尿病微血管并發(fā)癥周圍神經(jīng)病變的發(fā)生及發(fā)展？目前關于這方面的研究尚不多，本研究擬通過對SUA水平與T2DM患者DPN的相關性分析來探討SUA水平對糖尿病微血管并發(fā)癥周圍神經(jīng)病變的影響，為DPN的臨床治療提供進一步的理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2011年3月至2013年3月在首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院住院及門診就診的T2DM患者共920例，年齡45～75歲。入選患者符合WHO1999糖尿病診斷標準，初次診斷均在30歲后，初次診斷后有過至少1年的口服降糖藥治療史，目前未進行周圍神經(jīng)病變藥物治療。除外合并糖尿病急性并發(fā)癥（如糖尿病酮癥及糖尿病高滲昏迷）、服用降尿酸藥物、腎透析、腎移植、發(fā)熱、心力衰竭、惡性腫瘤及妊娠患者。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集 采用橫斷面研究，收集入選920例患者年齡、性別、身高、體質量、腰圍、臀圍，血壓、糖尿病病程、吸煙史。其中有2例患者因收集資料缺失，未能參與統(tǒng)計分析。

1.2.2 標本檢測 于采集臨床資料當日采集空腹肘靜脈血，將采集標本3000r/min離心10min后分離血清及血漿，凍存于-80℃冰箱中。待入組患者結束后統(tǒng)一測定生化指標，包括空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG），空腹胰島素，甘油三酯（triglycerides，TG），總膽固醇（total cholesterol，TC），高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C），低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C），糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c），血清肌酐（serum creatinine，SCr），SUA。

1.2.3 DPN的診斷 按照神經(jīng)病變癥狀評分，（Neuropathy Symptom Score，NSS）及神經(jīng)病變失能評分（Neuropathy Disability Score，NDS）進行診斷[7,8]。NSS問卷包括：感覺異常的類型，癥狀的位置，癥狀持續(xù)時間，夜間靜息痛，緩解因素。NDS包括：10g壓力的尼龍絲檢查，128Hz音叉檢查振動覺，用針檢查兩點辨別感覺、用棉花絮檢查輕觸覺、膝腱反射及跟腱反射。每個參數(shù)分值為0～2分，以NSS及NDS的評分總值進行診斷，診斷為DPN的條件為：NSS問卷6分，可不考慮NDS評分，或NDS 3～5分同時NSS至少5分。同時根據(jù)病史除外頸腰椎病變、腦梗死及格林巴利綜合征。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 入選患者一般臨床資料

主要臨床資料見表1。共入組920例患者，男406例（44.2%），女512例（55.8%），年齡（57.3±10.1）歲，糖尿病病程為（6.70±5.68）年，HbA1c為（7.5±1.3）%，體質量指數(shù)（body mass index，BMI）為（24.2±2.9）kg/m2，SUA水平為（5.11±2.21）mg/dl。

表1 2型糖尿病患者的臨床特征

T2DM: type 2 diabetes mellitus; BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c; FBG: fasting blood glucose; BUN: blood urea nitrogen; SUN: serum urea nitrogen; SCr: serum creatinine; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; SUA: serum uric acid. 1mmHg＝0.133kPa

2.2 血清尿酸四分位分組各組DPN的發(fā)生比例

根據(jù)SUA水平按四分位法將所有觀察患者分為4組：≤3.5，3.6～4.8，4.9～5.6，≥5.7mg/dl。觀察不同組別DPN的發(fā)生比例，結果顯示4組發(fā)生比例分別為9.1%，19.9%，33.5%，35.2%，隨著SUA水平的升高，其發(fā)生比例有升高的趨勢。

2.3 血清尿酸與DPN的logistic回歸分析

logistic向后回歸分析法分析不同變量年齡、糖尿病病程、BMI、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、HbA1c、FBG、SCr、TC、TG、LDL-C、HDL-C、尿蛋白/肌酐（urinary albumin：creatinine ratio，A/C）及SUA對DPN的影響，結果顯示糖尿病病程、DBP、HbA1c、SCr、TG、尿A/C及SUA為DPN的危險因素（表2）。經(jīng)對危險因素進行調整后，logistic回歸分析結果顯示不同SUA水平對DPN發(fā)生率的影響是不一樣的，SUA≤3.5mg/dl時對DPN無影響，在SUA水平＞3.5mg/dl后，SUA即為DPN的危險因素，且隨著SUA水平的升高，其影響程度增加，第2～4分位OR值分別為2.95（2.02～8.76），3.06（1.75～6.45），4.15（0.84～6.74），均＜0.05（表3）。

表2 logistic回歸向后逐步退法進入方程的自變量及參數(shù)估計

DBP: diastolic blood pressure; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c; SCr: serum creatinine; TG: triglycerides; A/C: albumin∶creatinine; SUA: serum uric acid

3 討 論

本項對920例T2DM患者的橫斷面研究結果顯示，SUA可能是DPN的一個危險因素。

目前已有的研究結果顯示，高尿酸血癥是代謝綜合征以及T2DM的一個重要發(fā)病原因，降低高脂喂養(yǎng)大鼠的SUA水平可以改善大鼠的代謝綜合征，高尿酸血癥同高胰島素血癥明顯相關，較高的SUA水平可以預測T2DM以及代謝綜合征的發(fā)生[9,10]。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，SUA水平在糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中也起了一定的作用，用別嘌醇降低SUA水平后可以明顯改善T2DM模型小鼠已受損的腎臟組織，人群研究也發(fā)現(xiàn)對1型糖尿病患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)基線SUA水平可以預測糖尿病進程中的持續(xù)大量白蛋白尿[11]，另有研究顯示SUA水平與T2DM腎病的發(fā)生發(fā)展明顯相關[12]。

DPN是T2DM的一個重要并發(fā)癥，目前其發(fā)病機制仍在研究及探討中，可能有多種因素如持續(xù)高血糖、高脂血癥及高血壓等引發(fā)DPN，作為糖尿病及其慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中的一個重要危險因素，SUA水平可能在DPN的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮了作用，目前關于SUA與DPN的研究尚少，一項病例對照研究觀察比較了DPN的T2DM患者與無DPN的患者的SUA水平，他們的結果顯示DPN組SUA水平明顯高于無DPN組[13]。而另一項對608名泰國T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn)，SUA水平與DPN顯著相關[5]。我們對920名T2DM患者的研究結果顯示，SUA可能是DPN的一項危險因素，隨著SUA水平的升高，DPN的發(fā)生比例有增長趨勢，并且在SUA水平＞3.5mg/dl后，DPN的發(fā)生比例即顯著增加，與其他研究結果較一致。目前認為DPN發(fā)生機制包括多元醇旁路、氨基己糖、蛋白激酶C、氧化應激、炎癥反應、非酶糖基化、神經(jīng)生長因子、聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶等，SUA可能是通過影響氧化應激、炎癥反應以及一氧化氮（nitric oxide，NO）來引起DPN的發(fā)生發(fā)展。有研究提示，SUA升高可以誘發(fā)氧化應激，可以激活炎癥反應，增加炎癥因子C反應蛋白的表達而誘發(fā)DPN[14,15]。另外SUA可以使內皮細胞NO合成酶功能下降[16]，NO水平下降而導致血管功能障礙，使得組織缺血，周圍神經(jīng)功能也因此而受損。

表3 血清尿酸與糖尿病周圍神經(jīng)病變的logistic回歸分析

Adjusted for duration of diabetes, diastolic blood pressure, HbA1c, serum creatinine, triglycerides, urinary albumin: creatinine ratio(mg/g)

綜上所述，我們的研究結果提示在T2DM的臨床治療中除了降糖、降脂和降壓之外，有效地降低SUA水平可能應該成為T2DM治療中的一個重要環(huán)節(jié)。但由于本研究未采用肌電圖以及病理活檢來診斷DPN，因此仍需進一步的研究來證實，另外尚需更多的研究來探討SUA在DPN的發(fā)生發(fā)展中的具體作用機制。

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（編輯: 李菁竹）

Correlation of serum uric acid level with diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetic patients

ZENG Jing-Bo*, ZHUANG Xiao-Ming, MU Jun

(Department of Endocrinology, Fuxing Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100038, China)

To determine the correlation of serum uric acid (SUA) level with diabetic peripheral neuropathy (DPN) in the patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).A total of 920 T2DM in- and out-patients in our department from March 2011 to March 2013 were enrolled in this cross-sectional study. Biochemical parameters, such as fasting blood glucose (FBG), glycosylated hemoglobin Alc (HbAlc), total cholesterol (TC), triglycerides (TG), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), and SUA were measured. DPN was diagnosed by neuropathy symptom score and neuropathy disability score. The subjects were stratified according to quartiles of SUA levels. Logistic regression analysis was used to analyze odds ratios between SUA and the prevalence of DPN.The adjusted logistic regression indicated that the level of SUA was a risk factor of DPN after 2nd quartile (＞3.5mg/dl); and with the increase in the level, its effect on prevalence of DPN from 2nd to 4th quartiles became more significant [OR=2.95 (2.02 to 8.76), 3.06 (1.75 to 6.45), and 4.15 (0.84 to 6.74),＜0.05].Level of SUA is a risk factor for the prevalence of DNP in T2DM patients. In the clinical management of DPN, monitoring SUA should be one of important treatment in addition to controlling glucose and lowering blood pressure.

uric acid; diabetes mellitus, type 2; diabetes complications; diabetic neuropathies

(2011SRC0761).

R587.1; R587.25

A

10.3724/SP.J.1264.2014.000132

2014?04?21;

2014?06?23

北京市優(yōu)秀人才培養(yǎng)專項經(jīng)費資助項目（2011SRC0761）

曾靜波, E-mail: abosong@126.com