唐 鵬，劉 玥，劉 鵬，種 莉，李曉青，陳 麗，郭民俠，李 銳

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丁苯酞注射液治療急性腦梗死的初步探討

唐 鵬，劉 玥，劉 鵬，種 莉，李曉青，陳 麗，郭民俠，李 銳*

（陜西省人民醫(yī)院神經內三科，西安 710068）

評價丁苯酞（NBP）注射液對急性腦梗死的療效及藥物不良反應。選擇2012年9月至2013年11月陜西省人民醫(yī)院70例急性腦梗死住院患者，隨機分為治療組（＝35）和對照組（＝35），對照組僅予常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療的基礎上給予NBP注射液治療。于治療前及治療后14d進行神經功能缺損程度評定美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）和日常生活自理能力評定[Barthel指數（BI）和改良Rankin量表（mRS）]并記錄不良反應。90d隨訪時再次評定BI和mRS。與治療前相比，治療后14d兩組NIHSS均下降，治療組優(yōu)于對照組[治療組（13.60±4.26）（9.31±3.79），對照組（13.57±4.20）（11.23±4.06），＝0.045]。與治療前相比，治療后14d兩組BI差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）；隨訪90d時兩組BI均明顯升高，且治療組優(yōu)于對照組[治療組（54.57±24.17）（77.86±21.46），對照組（54.14±23.81）（67.0±23.30），＝0.047]。與治療前相比，治療后14d兩組mRS變化不明顯（＞0.05）；治療后90d，治療組mRS較治療前明顯減低，且治療組優(yōu)于對照組[治療組（3.40±0.81）（2.80±0.96），對照組（3.49±0.82）（3.29±0.93），＝0.035 ]。兩組不良反應發(fā)生率相似。NBP注射液可改善急性腦梗死所致的神經功能缺損，改善90d遠期預后，安全性良好。

丁苯酞；腦梗塞；治療效果

急性腦梗死是最常見的腦血管疾病之一，其發(fā)病率、致殘率及病死率均較高。丁苯酞（DL-3-n-butylphthalide，NBP）是我國腦血管領域擁有自主知識產權的一類化學新藥，已廣泛用于臨床治療急性腦梗死。藥理研究表明，該藥可增加缺血區(qū)的血流量，有效調節(jié)腦能量代謝，改善腦梗死的神經功能缺損癥狀。本研究對NBP注射液治療急性腦梗死的臨床療效進行分析，為其臨床應用提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2012年9月至2013年11月，在陜西省人民醫(yī)院住院治療的非連續(xù)的急性腦梗死患者70例。按照隨機數字表法將患者隨機分成治療組和對照組，其中治療組35例，其中男25例，女10例，年齡48～79（70.4±6.4）歲；對照組35例，其中男27例，女8例，年齡45～80（69.7±7.8）歲。

1.2 病例入選標準

該臨床研究方案經陜西省人民醫(yī)院臨床研究倫理委員會批準后實施。病例符合以下標準：（1）符合第四次全國腦血管病學術會議修訂的診斷標準[1]，并經顱腦電子計算機X射線斷層掃描技術掃描或磁共振成像確診的急性腦梗死；（2）年齡18～80歲；（3）起病時間7d以內；（4）首次卒中；（5）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIH Stroke Scale，NIHSS）評分5～24分；（6）同意參加該研究并簽署知情同意書。

1.3 排除標準

（1）既往有卒中或腦腫瘤病史；（2）腦外傷、腦出血患者；（3）近期有出血性疾病或有出血傾向者；（4）慢性肝病、腎功能異?；颊?；（5）過敏體質。

1.4 治療方法

所有入選患者根據病情給予抗血小板聚集，他汀類藥物調脂，調節(jié)血壓、血糖等治療。兩組均常規(guī)給予活血化瘀中藥如復方丹參注射液等，所有患者未使用靜脈抗血小板藥物如奧扎格雷鈉。在綜合治療方法的基礎上，治療組加用NBP注射液（恩必普注射液，石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司）100ml，靜脈滴注，2次/d；對照組僅給予基礎治療，靜脈注射液體均不含NBP制劑。兩組療程均為14d。急性期兩組患者常規(guī)給予康復指導，由家屬配合患者進行康復治療。兩組患者急性期過后未口服NBP膠囊治療。

1.5 療效評價

治療前與治療后14d，采用NIHSS評定兩組患者神經功能缺損程度，采用Barthel指數（Barthel Index，BI）和改良Rankin量表（modified Rankin Score，mRS）評分評定兩組患者的日常生活能力，發(fā)病90d時電話預約門診隨訪，評定BI和mRS。NIHSS，BI和mRS由經過規(guī)范培訓的神經內科醫(yī)師專人進行盲法評定。

1.6 安全性評價

分別于治療前和治療14d檢測血常規(guī)、凝血4項、肝腎功能，并記錄所有患者治療期間的不良反應。

1.7 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 基線資料比較

兩組基線資料如性別、年齡、吸煙、飲酒、合并高血壓、糖尿病、血脂代謝紊亂、心血管疾病等，差異均無統(tǒng)計學意義（＞0.05；表l）。

表1 兩組基線資料比較

NBP: DL-3-n-butylphthalide

2.2 神經功能評分比較

治療前兩組患者NIHSS差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。治療14d后，兩組NIHSS均較同組治療前顯著降低（治療組＜0.001；對照組＝0.02），治療組下降較對照組更為明顯（＝0.045），NIHSS兩組間差異有統(tǒng)計學意義（表2）。

2.3 生活自理能力比較

治療前兩組患者BI差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。治療后14d兩組BI變化不明顯（＞0.05）；治療后90d，兩組患者BI均較治療前增加（治療組＜0.001；對照組＝0.026），治療組增加較對照組更為明顯（＝0.047；表2）。

2.4 改良Rankin量表比較

治療前兩組患者mRS差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。治療后14d兩組mRS變化不明顯（＞0.05）；治療后90d，治療組mRS較治療前明顯減低（＝0.006），對照組mRS較治療前降低不明顯（＞0.05），且治療組較對照組mRS降低具有統(tǒng)計學意義（＝0.035；表2）。

表2 兩組治療前及治療后d14和d90 NIHSS、BI和mRS比較

NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale; BI: Barthel Index; mRS: modified Rankin Score; D14: in 14d after treatment; D90: in 90d after treatment. Compared with pretreatment,*＜0.05,**＜0.01; compared with control group in D14,#＜0.05; compared with control group in day D90,△＜0.05

2.5 安全性評價

在治療組觀察到1例患者出現丙氨酸轉氨酶輕度升高（由第1天的33U/L升至第14天的58U/L），90d復查時恢復正常。治療組治療過程未出現其他明顯不良反應，治療前后血常規(guī)、凝血4項、腎功能未見明顯異常變化。用藥期間治療組及對照組均未出現過敏反應及其他不良反應。

3 討 論

急性腦梗死是嚴重危害人類健康的主要疾病之一，是在發(fā)達國家引起死亡的第二大原因，在我國是引起死亡的主要疾病之一[2]。使用阿替普酶（ateplase）溶栓治療是急性腦梗死發(fā)病早期最主要的治療，可以在短時間內使血栓再通，減少神經功能損害[3]。但能夠從這一治療中獲益的患者非常有限，主要原因包括嚴格的治療時間窗（＜4.5h）和阿替普酶的低使用率[4,5]。因此，尋求其他能夠恢復組織血流灌注、減輕缺血再灌注損傷、保護缺血半暗帶的治療方法，從而使急性腦梗死患者更大地獲益，是腦卒中治療研究的重要方向之一。

NBP是我國在腦血管病治療領域第一個擁有自主知識產權的國家一類新藥，是從南方水芹菜籽中提取出的有效成分經人工合成的消旋體。多項體外研究已證明了NBP對減輕腦缺血損傷具有明顯效果。NBP可減輕腦水腫、保護血腦屏障，并減少梗死區(qū)域RhoA的表達，從而對小鼠腦缺血有保護作用[6]。NBP對自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertension rat，SHR）的缺血性卒中不僅可以減少梗死病灶面積達到治療作用，同時發(fā)現預防性使用NBP亦有保護作用，而對WKY大鼠僅表現出治療作用[7]。更進一步，新近的一項共納入535例患者的隨機對照試驗顯示，急性腦梗死患者給予NBP治療可改善患者90d的mRS水平，并且證明NBP注射劑和膠囊劑均具有良好的安全性和耐受性[8]。NBP的具體藥理機制較為復雜，首先，該藥物具有抗氧化作用，Li等[9]研究顯示NBP可保護大鼠腦缺血后神經細胞死亡，通過JNK途徑達到抗凋亡的作用。Sun等[10]發(fā)現NBP可通過激活PI3K-Akt途徑來保護骨髓干細胞免遭過氧化氫誘導的細胞凋亡。最近的一項研究顯示，NBP可以通過影響線粒體凋亡途徑來減少大鼠心肌細胞受缺血再灌注損傷導致的細胞凋亡的程度，減少心肌梗死面積和梗死區(qū)域周圍凋亡細胞的數量，從而達到保護心肌細胞的作用[11]。其次，該藥可改善智能。研究表明，NBP可改善慢性腦缺血模型WKY大鼠的空間學習和記憶能力[12,13]。Wang等[14]發(fā)現給4月齡快速老化小鼠SAMP8胃內連續(xù)給予NBP2個月，可顯著改善其空間學習和記憶能力，并且發(fā)現這種保護作用可能與NBP抑制中樞膽堿能神經元退化有關。另外，NBP具有促進血管再生作用，NBP對缺血性疾病具有促進血管再生的作用[15]。Zhang等[16]研究證實NBP可改善慢性腦缺血模型SHR和WKY大鼠的空間學習和記憶能力，同時具有促進血管再生的作用。

本研究通過觀察NBP注射液治療患者治療前后NIHSS、BI和mRS，發(fā)現治療后14d兩組NIHSS均下降，治療組下降較對照組明顯，但BI和mRS兩組變化均不明顯。治療后90d，兩組患者BI均增加，治療組增加較對照組明顯；治療組mRS較治療前明顯減低，且治療組優(yōu)于對照組。這說明NBP注射液能夠改善急性腦梗死患者的神經功能缺損癥狀，也可以提高腦梗死患者日常生活自理能力，改善其遠期預后。同時，本研究中未發(fā)現其他明確的藥物相關嚴重不良反應，顯示出NBP注射液在治療急性腦梗死中具有良好的安全性。

與既往的一項選擇奧扎格雷作為對照的研究[8]不同之處，在于本研究選擇與常規(guī)治療作為對照，與臨床實際更為接近。本研究主要的不足是非連續(xù)性病例對照，同時研究樣本例數較少，隨訪時間較短，故進一步進行多中心、隨機對照、隨訪時間長的臨床研究很有必要。盡管如此，但本研究結果仍然提示NBP注射液有益于改善患者的神經功能，提高日常生活能力，有進一步研究及臨床推廣應用的價值。

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（編輯: 李菁竹）

Primary efficacy of DL-3-n-butylphthalide in treatment of acute cerebral infarction

TANG Peng, LIU Yue, LIU Peng, CHONG Li, LI Xiao-Qing, CHEN Li, GUO Min-Xia, LI Rui*

(The Third Department of Neurology, Shaanxi Provincial People’s Hospital, Xi’an 710068, China)

To evaluate the therapeutic effects of DL-3-n-butylphthalide (NBP) injection on acute cerebral infarction and its adverse reactions.Seventy patients with acute cerebral infarction admitted in our hospital from September 2012 to November 2013 were randomly divided into standard treatment plus NBP (＝35) and standard treatment (control,＝35) groups. Before and in 14d after the treatment, the degree of neurological deficit was evaluated by National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), daily living skills assessment were assessed by Barthel Index (BI) and modified Rankin Score (mRS), and adverse reactions were recorded. BI and mRS were also followed up in 90d after the treatment.In 14d after treatment, NIHSS were decreased in both NBP and control groups compared with pretreatment. The decrease in NIHSS was more significant in NBP group than in control group [NBP group: (13.60±4.26)(9.31±3.79); control group: (13.57±4.20)(11.23±4.06);＝0.045]. No obvious change of BI was found in both 2 groups in 14 d after treatment. The BI at the follow-up of 90 d was significantly higher in NBP group than in control group [(NBP group: (54.57±24.17)(77.86±21.46); control group: (54.14±23.81)(67.0±23.30);＝0.047)]. There was no significant change in mRS in both 2 groups after treatment for 14d. In 90d after the treatment, the decrease in mRS was more significant in NBP group than in control group [NBP group: (3.40±0.81)(2.80±0.96); control group: (3.49±0.82)(3.29±0.93);＝0.035]. The incidence of adverse reactions was identical between the 2 groups.NBP injection obviously improves neurological deficit resulting from acute cerebral infarction, and also improves 90-day outcome with sound safety.

DL-3-n-butylphthalide; brain infarction; treatment efficiency

(2012KCT-17).

R743.33

A

10.3724/SP.J.1264.2014.000135

2014?06?03;

2014?06?26

陜西省重點科技創(chuàng)新團隊（2012KCT-17）

李 銳, E-mail: stroke@126.com