畢 涌，陳國(guó)錢，陳為安，周淑娟，馬泳泳，張 旭

進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病 (progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)是一種由JC病毒 (JCV)感染神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞引起的致命性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾?。?］。目前，PML主要累及免疫抑制或接受免疫調(diào)節(jié)治療過(guò)程中出現(xiàn)免疫重建炎癥綜合征的患者。雖然PML在臨床上較為罕見，但其病情進(jìn)展迅速，缺少有效治療方法，預(yù)后極差，需要引起足夠的重視?，F(xiàn)將本院收治的1例以PML為初發(fā)癥狀的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床診治資料進(jìn)行總結(jié)，并結(jié)合文獻(xiàn)分析其臨床及影像學(xué)特征，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者，男，43歲，因“精神行為異常、視物模糊2個(gè)月，發(fā)熱1個(gè)月余”于2009－12－27入院?；颊?009年10月出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、淡漠，雙眼視物模糊;記憶力減退，有時(shí)找不到日常用品，不認(rèn)識(shí)回家的路，偶有胡言亂語(yǔ)。2009年11月患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動(dòng)于37～40℃，伴畏寒，并出現(xiàn)明顯人格改變、言行異常。于某醫(yī)院住院，查體:意識(shí)清楚，反應(yīng)遲鈍，情感淡漠。定向力、記憶力、計(jì)算力減退。未見其他局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征。血常規(guī)示三系減低，診斷“發(fā)熱:感染性疾病?血液系統(tǒng)疾病?”，予抗感染、補(bǔ)液支持等治療。2009年12月病情逐漸加重，為進(jìn)一步診治入我院。既往體健。

1.2 顱腦MRI檢查 采用3.0T MR機(jī) (美國(guó)GE SIGNA HDx)行常規(guī)顱腦MRI及增強(qiáng)MRI檢查，8通道顱腦相控陣列線圈。常規(guī)MRI序列包括橫斷T1WI〔T1 FLAIR;重復(fù)時(shí)間(TR)/回波時(shí)間 (TE)/反轉(zhuǎn)時(shí)間 (TI)1 795/28/860 ms;脈沖重復(fù)激發(fā)次數(shù) (NEX)1次〕、橫斷位T2WI快速恢復(fù)快速自旋回波 (FRFSE)(TR/TE 3 400/108 ms;NEX 1次)以及橫斷位彌散加權(quán)成像 (DWI);層厚8 mm，間隔2 mm，以胼胝體膝部及壓部下端連線為基線。造影劑為磁顯葡胺(GDDTPA)，0.1 mmol/kg體質(zhì)量，以2 ml/s的速率手推注射完后即刻行擾相梯度回波 (SPGR)序列靜態(tài)增強(qiáng)掃描。

1.3 方法 回顧性分析本例患者的入院查體、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查結(jié)果及診治經(jīng)過(guò)。

2 結(jié)果

2.1 入院查體 體溫38.1℃，意識(shí)清楚，定向力、記憶力、計(jì)算力等高級(jí)皮質(zhì)功能明顯受損;腦神經(jīng)陰性;四肢肌力Ⅴ級(jí)，肌張力正常，腱反射 (++)，兩側(cè)對(duì)稱;雙側(cè)巴氏征陰性，腦膜刺激征陰性。共濟(jì)運(yùn)動(dòng)及感覺系統(tǒng)查體不能配合。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，兩肺未聞及干濕性啰音，心律齊，腹平軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢無(wú)水腫。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)示三系減低〔白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.6×109/L(參考范圍:4.0×109/L～10.0×109/L)，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.15×1012/L(參考范圍:4.00×1012/L～5.50×1012/L)，血小板計(jì)數(shù)68×109/L(參考范圍:100×109/L～300×109/L)〕，低蛋白血癥〔清蛋白28.5 g/L(參考范圍:35.0～52.0 g/L)〕;紅細(xì)胞沉降率、肝腎功能及電解質(zhì)均正常，維生素B12、葉酸正常，3次血培養(yǎng)均陰性;艾滋病抗體陰性;抗核抗體、腫瘤標(biāo)志物、自身抗體及抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)陰性，免疫球蛋白M輕度降低〔0.28 g/L(參考范圍:0.46～3.04 g/L)〕;乳酸脫氫酶〔1 120 U/L(參考范圍:135～225 U/L)〕和血β2微球蛋白〔3.7 mg/L(參考范圍:1.0～2.5 mg/L)〕明顯增高。腰椎穿刺腦脊液檢查示:壓力150 mm H2O(參考范圍:80～180 mm H2O，1 mm H2O=0.0098 kPa)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)7×106/L〔參考范圍:(0～10) ×106/L〕，蛋白2.80 g/L(參考范圍:0.10～0.25 g/L)，Cl－107 mmol/L(參考范圍:120～130 mmol/L)，糖3.5 mmol/L(參考范圍:2.5～4.5 mmol/L);細(xì)胞學(xué)正常;IgG指數(shù)0.099;JCV－DNA陽(yáng)性;單皰病毒、柯薩奇病毒、埃可病毒、巨細(xì)胞病毒等抗體陰性;墨汁染色陰性，細(xì)菌加真菌培養(yǎng)陰性。2010－01－19流式細(xì)胞術(shù)檢查示/(85%)輕度增高，基本正常，(2%)明顯減低。

2.3 影像學(xué)檢查 2009－12－25腹部CT提示脾臟偏大，2010－01－12復(fù)查腹部CT提示脾臟腫大、兩側(cè)腎上腺區(qū)團(tuán)塊影。2009－12－29顱腦MRI示兩側(cè)半卵圓中心、側(cè)腦室旁多發(fā)病變 (見圖1)。

2.4 病理學(xué)檢查 2009－12－24骨髓穿刺檢查示有核細(xì)胞增生活躍，紅系/粒系 (G/E)=0.87∶1;中性粒細(xì)胞增生 (占40.4%)，以中性中間階段粒細(xì)胞為主;紅細(xì)胞增生 (占46.4%)，以中晚幼紅細(xì)胞為主;淋巴細(xì)胞比例下降;血小板計(jì)數(shù)較少，吞噬細(xì)胞增多，未見明顯異常細(xì)胞 (見圖2a)。2010－01－14骨髓活檢送中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)血液病醫(yī)院，見一類異常大細(xì)胞增生，胞質(zhì)豐富，核圓及不規(guī)則，染色質(zhì)細(xì)致，可見核仁。網(wǎng)狀纖維染色 (+)。診斷為“彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤侵犯骨髓”(見圖2b、2c)。

圖1 患者顱腦MRI檢查示兩側(cè)半卵圓中心、側(cè)腦室旁多發(fā)斑片狀病灶Figure 1 MRIscans showed multiple patchy lesions beside the lateral ventricles，next to the lateral ventricles

圖2 患者骨髓病理學(xué)檢查Figure 2 Pathological examination of bonemarrow

2.5 診治經(jīng)過(guò) 患者2009－12－27入住感染科，予頭孢哌酮針及阿奇霉素針抗感染等治療，病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。2009－12－29行顱腦MRI檢查示腦內(nèi)多發(fā)脫髓鞘樣病灶，于2010－01－06轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科并行相關(guān)檢查。根據(jù)該患者的臨床和影像學(xué)特征，結(jié)合腦脊液中JCV的DNA序列檢測(cè)以及骨髓穿刺病理活檢結(jié)果，診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤并發(fā)PML可能。雖經(jīng)退熱、補(bǔ)液，糾正貧血、低蛋白血癥等積極治療，但患者病情仍迅速進(jìn)展，于2010－01－28凌晨出現(xiàn)呼吸、心搏停止，予氣管插管、心肺復(fù)蘇等積極搶救治療后呼吸、心搏恢復(fù)?；颊咦詣?dòng)出院1 d后死亡，家屬拒絕尸檢。

3 討論

1958年，Astrom等［2］描述了2例慢性淋巴細(xì)胞白血病和1例霍奇金淋巴瘤患者尸檢病理結(jié)果，表現(xiàn)為腦白質(zhì)內(nèi)存在多個(gè)大小不等的脫髓鞘病灶，且小病灶有融合成大病灶的趨勢(shì)，并將其命名為PML。1971年，Padgett等［3］從1例霍奇金淋巴瘤伴PML患者的腦組織中分離出病毒，并將其命名為JCV。目前發(fā)現(xiàn)，PML主要累及免疫抑制或接受免疫調(diào)節(jié)治療的人群，其中絕大多數(shù)為艾滋病患者，其次為惡性血液系統(tǒng)疾病者、器官移植者、合并自身免疫性疾病者，尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者更易受累［4］。

PML是一種快速進(jìn)展的脫髓鞘疾病，其臨床表現(xiàn)取決于病灶的部位和范圍。因此，不同患者的癥狀和體征也不盡相同，本例患者為亞急性起病，主要表現(xiàn)為精神行為異常、視物模糊、反應(yīng)遲鈍、淡漠、記憶力減退等癥狀，伴畏寒、發(fā)熱，并出現(xiàn)明顯的人格改變、言行異常;具有視覺障礙、認(rèn)知功能減退和精神行為異常等PML的典型癥狀。PML患者常亞急性起病，起病時(shí)可出現(xiàn)部分癥狀，隨著病情進(jìn)展、病灶不斷融合擴(kuò)大，神經(jīng)功能缺失癥狀可逐漸加劇并增多。Tan等［5］研究顯示，視覺障礙、肌無(wú)力和認(rèn)知功能改變是其最常見的癥狀;隨著病程的進(jìn)展，患者多出現(xiàn)性格改變、記憶力減退等認(rèn)知功能障礙，并逐漸進(jìn)展為癡呆。此外，PML還可表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)，感覺障礙以及癇性發(fā)作等癥狀;由于PML也可累及皮質(zhì)，部分患者可表現(xiàn)為失語(yǔ)、皮質(zhì)盲等癥狀，但很少累及視神經(jīng)［1，5］。

神經(jīng)影像學(xué)檢查對(duì)PML的診斷具有重要作用。本例患者顱腦MRI顯示兩側(cè)半卵圓中心、側(cè)腦室旁多發(fā)T1 FLAIR低信號(hào)、T2WI高信號(hào)病灶，顱腦MRI增強(qiáng)后未見明顯強(qiáng)化改變，符合典型的PML影像學(xué)表現(xiàn)。此外，該患者腦內(nèi)病灶DWI呈高信號(hào)，提示其處于感染激活期。PML腦內(nèi)病灶主要位于皮質(zhì)下白質(zhì)，邊界清楚，呈不對(duì)稱分布;大的病灶可累及多個(gè)腦區(qū)，從一側(cè)大腦半球通過(guò)胼胝體擴(kuò)展到對(duì)側(cè)［1，5－6］。國(guó)內(nèi)學(xué)者劉磊等［7］研究總結(jié)認(rèn)為:PML病灶頂葉最常受累，其次是額葉，較少累及到內(nèi)囊、外囊以及胼胝體等部位;幕下白質(zhì)病灶主要位于小腦中腳附近的腦橋和小腦，孤立的延髓、小腦或脊髓內(nèi)病灶較少見;同時(shí)，丘腦和基底核等灰質(zhì)結(jié)構(gòu)亦可受累，且此類患者預(yù)后差。

顱腦CT檢查示PML腦白質(zhì)區(qū)廣泛分布多灶性的不規(guī)則低密度影，增強(qiáng)掃描無(wú)明顯強(qiáng)化［6］。MRI能更清晰準(zhǔn)確地顯示病灶分布及大小，典型表現(xiàn)為皮質(zhì)下及深部腦白質(zhì)內(nèi)廣泛存在的片狀病灶，以頂葉及枕葉多見，也可見于丘腦、基底核區(qū)以及小腦中腳等后顱窩部位［1，5－6］。病灶大小不一，形狀不規(guī)則，表現(xiàn)為 T1WI為低信號(hào)，T2WI為高信號(hào)，增強(qiáng)無(wú)明顯強(qiáng)化［1，5－8］。DWI可區(qū)分 PML 病灶新舊程度:PML 腦內(nèi)病灶中心區(qū)域DWI呈低信號(hào)，如病變范圍廣則提示病程長(zhǎng)、病情較重;而病灶邊緣DWI則呈高信號(hào)，與激活的感染有關(guān)［9］。

此外，該患者實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)示三系減低，乳酸脫氫酶和血β2微球蛋白增高，CT提示脾腫大，考慮原發(fā)病為淋巴瘤可能，行骨髓活檢確診為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤侵犯骨髓。PML典型的病理改變?yōu)槟X組織出現(xiàn)多個(gè)脫髓鞘病灶，主要分布于白質(zhì)、灰質(zhì)以及灰白質(zhì)交界處。病灶周圍少突膠質(zhì)細(xì)胞腫脹明顯，核增大、深染以及核內(nèi)包涵體形成，并可見巨大的多核星形膠質(zhì)細(xì)胞;免疫組織化學(xué)、電鏡檢查及實(shí)時(shí)熒光定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)等方法均可在病灶內(nèi)檢出JCV［1］。因此，Cinque等［10］提出PML診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有典型的PML臨床和影像學(xué)特征，(1)組織病理學(xué):腦組織活檢或尸檢證實(shí)為脫髓鞘病灶，病灶內(nèi)檢測(cè)到JCV或DNA序列;(2)病原學(xué):腦脊液中檢測(cè)到JCV的DNA序列;具備 (1)或 (2)項(xiàng)特征可確診;(3)腦脊液中未檢測(cè)到JCV的DNA序列，并且無(wú)其他感染或腫瘤的依據(jù)，則診斷為可能PML。

本例患者表現(xiàn)為視覺障礙、認(rèn)知功能減退和精神行為異常等典型的PML癥狀，顱腦MRI檢查符合典型的PML影像學(xué)表現(xiàn);腦脊液中檢測(cè)到JCV的DNA序列，病理活檢證實(shí)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤侵犯骨髓，并且缺少其他感染或腫瘤的依據(jù)。因此，本例患者診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤并發(fā)PML。PML患者通常處于免疫抑制狀態(tài)，在此基礎(chǔ)上需要與其他顱內(nèi)多發(fā)病灶鑒別，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤以及腦弓形體病等。本例患者病史和實(shí)驗(yàn)室檢查以及顱腦MRI表現(xiàn)均不支持以上疾病的診斷。

目前，針對(duì)PML尚無(wú)特異的治療措施，PML患者的預(yù)后極差，臨床需引起足夠的重視。當(dāng)存在免疫缺陷或免疫抑制的患者出現(xiàn)典型的視覺障礙、認(rèn)知功能改變、肌無(wú)力等癥狀時(shí)，應(yīng)考慮本病的可能。本例患者雖經(jīng)積極對(duì)癥治療，但患者病情仍迅速進(jìn)展、惡化。因此，在病程早期行顱腦MRI檢查以及腰椎穿刺腦脊液檢測(cè)JCV的DNA序列，均有助于本病的診斷，必要時(shí)可行腦組織活檢。明確診斷后應(yīng)立即開始免疫重建治療，抑制脫髓鞘的繼續(xù)進(jìn)展;同時(shí)避免醫(yī)源性PML也非常重要。

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