汪丙松等

【關(guān)鍵詞】 新生兒；膽紅素腦??；防治

【中圖分類號(hào)】R722.19 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2014）03-0011-01

高膽紅素血癥是新生兒住院的最常見原因之一，新生兒早期嚴(yán)重的高膽紅素血癥可能引起膽紅素腦病和核黃疸，從而留下聽力喪失、腦性癱瘓、智力發(fā)育障礙等后遺癥，給社會(huì)和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)就我院2012-2013年收治的2例足月新生兒膽紅素腦病臨床資料報(bào)告如下。

1 臨床資料

例 1 ，患兒，男，6天，因納差、皮膚黃染3天，發(fā)熱1天，抽搐2次于2012年11月06日入院。患兒系G2P2，孕38周自然分娩出生，否認(rèn)產(chǎn)傷窒息史，Apgar評(píng)分8分-10分，出生體重3300g，生后第三日出院，患兒出院后奶量減少，皮膚黃染，家長未予重視，黃染逐漸加重，1天前患兒出現(xiàn)發(fā)熱，體溫不詳，反應(yīng)欠佳、思睡，哭聲弱，奶量較前有明顯下降，無明顯咳嗽、吐沫，無氣促、發(fā)紺，入院前2小時(shí)發(fā)生抽搐2次，表現(xiàn)為頭過度后仰，呈角弓反張狀，四肢抖動(dòng)，雙眼凝視，持續(xù)約十幾秒后自行緩解。入院時(shí)經(jīng)皮測膽紅素：26.4mg/dl，急查血生化全套示膽紅素示總膽紅素344.2μmol/L，間接膽紅素316.20μmol/L；急查血?dú)夥治鍪荆篜H7.285，PCO242.7mmHg，PO264mmHg，BE-6mmol/L，HCO—320.3mmol/L，Na+167mmol/L，K+3.7mmol/L，提示代謝性酸中毒、高鈉血癥；急查頭顱CT未見異常發(fā)現(xiàn)；11.07復(fù)查肝功能示：總膽紅素：510.2umol/L，間接膽紅素：488.00umol/L。11.07頭顱磁共振提示高膽紅素腦病改變；11.7血常規(guī)示W(wǎng)BC13.08*10^9/L，N61.1%，L21.4%，Hb188g/L，PLT119*10^9/L；11.7CRP陰性；11.07嬰兒血型“O”型，“Rh”陽性（母親血型“O”型，“Rh”陽性）； 11.08腦干聽覺誘發(fā)反應(yīng)提示雙側(cè)Ⅰ、Ⅴ波幅顯著降低，波間期延長伴有反應(yīng)閾﹥30dB，Ⅲ波缺失，符合新生兒膽紅素腦病表現(xiàn)；11.9腦脊液常規(guī)、培養(yǎng)陰性。診斷：1.新生兒中度脫水伴代謝性酸中毒；2.高鈉血癥；3.新生兒膽紅素腦病?；純褐囟雀吣懠t素血癥，考慮脫水、代謝性酸中毒加重病情，導(dǎo)致膽紅素腦病的發(fā)生，考慮因經(jīng)濟(jì)原因和輸血可能帶來的后果，家長拒絕換血治療。入院后立即予以保溫、給氧、補(bǔ)液、糾酸、光療、輸白蛋白、抗驚厥、茵梔黃口服等治療?；純翰∏楹棉D(zhuǎn)出院后3個(gè)月腦干聽覺誘發(fā)反應(yīng)仍有明顯異常，予以功能鍛煉及神經(jīng)康復(fù)治療，12個(gè)月腦干聽覺誘發(fā)反應(yīng)仍有輕度異常，伴有肌張力異常，大運(yùn)動(dòng)及精細(xì)運(yùn)動(dòng)稍落后，未見中樞性協(xié)調(diào)障礙、聽力障礙，或眼球運(yùn)動(dòng)障礙等表現(xiàn)。

例 2，患兒，女，10天，因哭鬧3小時(shí)于2013年9月21日入院?；純合档?胎第1產(chǎn)，胎齡38周，剖宮產(chǎn)產(chǎn)出，Apgar評(píng)分9分-10分，否認(rèn)傷窒息史，生后第6天出院。家屬訴患兒突然出現(xiàn)陣發(fā)性哭鬧持續(xù)約3小時(shí)，急診至我院就診。入院急查經(jīng)皮測黃疸20.8mg/dl；急查血常規(guī)：WBC 19.01*10^9/L N49.2% L38.1% Hb143g/L 9.21急查血生化：總膽紅素359.10μmol/L，間接膽紅素353.40μmol/L ，鈉136.3mmol/L，鉀4.06mmol/L，氯99.8mmol/L，血糖4.1mmol/L 。入院后當(dāng)日行藍(lán)光照射治療過程中，患兒出現(xiàn)雙眼凝視，腳弓反張，四肢抽動(dòng)，持續(xù)約20秒。9.21胸片：兩肺紋理增粗，可見斑片狀影，提示新生兒肺炎；9.22CRP示陰性；9.22嬰兒血型“A”型，“Rh”陽性（母親血型“AB”型，“Rh”陽性）；9.24血培養(yǎng)（上、下肢）：培養(yǎng)三天無菌生長；9.24腦脊液常規(guī)、培養(yǎng)陰性；9.24頭顱MRI：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、中腦及丘腦對(duì)稱性異常信號(hào)，結(jié)合臨床考慮膽紅素腦??；9.24腦干聽覺誘發(fā)反應(yīng)提示雙側(cè)Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波幅顯著降低，波間期延長伴有反應(yīng)閾﹥30dB，符合新生兒膽紅素腦病表現(xiàn)。診斷：1.新生兒肺炎，2.新生兒膽紅素腦病。患兒重度高膽紅素血癥，考慮新生兒肺炎加重病情，誘發(fā)膽紅素腦病。因家長拒絕換血治療，立即予以保溫、給氧、抗感染、光療、輸白蛋白、抗驚厥、茵梔黃口服等治療。病情好轉(zhuǎn)后出院，目前隨訪中。

2 討論

流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制

早在1847年Hervieux首次描述了重度黃疸的新生兒尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)基底節(jié)黃染，1875年Orth觀察到臨床上的腦病與膽紅素的升高和病理上中樞神經(jīng)系統(tǒng)特殊區(qū)域黃染有關(guān)[1] 。雖然隨著光療、換血等治療技術(shù)的發(fā)展，膽紅素腦病發(fā)病率已經(jīng)明顯降低，但是近年即使在歐洲，加拿大等發(fā)達(dá)國家仍可見膽紅素腦病的報(bào)道，其中有部分病例在出生時(shí)是健康的足月兒，其發(fā)生率近年甚至有增加的趨勢(shì)[2， 3] ，2009年Maisels[4] 指出新生兒膽紅素腦病與核黃疸并沒有消失，而是被遺忘了，Mcgillivray[5] 指出世界各地仍然存在膽紅素腦病發(fā)生，尤其是對(duì)那些存在高危因素新生兒。2012年國內(nèi)一項(xiàng)多中心新生兒膽紅素腦病流行病學(xué)調(diào)查研究提示我國目前新生兒膽紅素腦病也并不少見[6]

血清非結(jié)合膽紅素可通過血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，在游離膽紅素作用下，神經(jīng)元的損傷以壞死為主要表現(xiàn)[7]，其最常見的受累核團(tuán)為：基底節(jié)區(qū)的蒼白球和底丘核，海馬H2-3區(qū)，黑質(zhì)，小腦的齒狀核和蒲肯野細(xì)胞；顱神經(jīng)核中的動(dòng)眼、前庭、耳蝸神經(jīng)核及面神經(jīng)核； 除此之外，甚至腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)， 下橄欖核及腦干的其他核團(tuán)及脊髓的前角細(xì)胞也可累及。

臨床診斷

既往在新生兒膽紅素腦病與新生兒核黃疸之間存在概念混淆，相互混用的現(xiàn)象， 2004年美國兒科學(xué)會(huì)推薦對(duì)于≧35周新生兒的高膽紅素血癥患兒，使用“急性膽紅素腦病（acute bilirubin encephalopathy，ABE）”來描述生后1周出現(xiàn)的膽紅素毒性的急性期表現(xiàn)，而“核黃疸” ，又稱慢性膽紅素腦?。╟hronic bilirubin encephalopathy，CBE）則用于描述膽紅素毒性所致慢性、永久性的腦損傷[10] 。2005年Shapiro[11] 指出核黃疸是一個(gè)病理學(xué)名詞，主要指腦神經(jīng)組織的核黃染，它不僅包括膽紅素所致的腦損傷，而且同時(shí)伴有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為重癥高膽紅素血癥時(shí)MRIT1WI蒼白球?qū)ΨQ性高信號(hào)[12] 是新生兒期急性膽紅素腦病的重要表現(xiàn)特征[13， 14] ，其與血清總膽紅素（total serum bilirubin，TSB）、膽紅素/白蛋白比值及嚴(yán)重高膽紅素水平暴露時(shí)間有密切關(guān)系，新生兒慢性膽紅素腦病MRI表現(xiàn)則為蒼白球在T2WI對(duì)稱性的高信號(hào)影[13]，有時(shí)底丘核也有同樣的改變，膽紅素腦病終末期甚至?xí)霈F(xiàn)海馬體積減小。新生兒高膽紅素血癥對(duì)腦干聽覺誘發(fā)反應(yīng)（brainstem auditory evoked response，BAER）的影響早有廣泛報(bào)道，Jiang[15] 等發(fā)現(xiàn)腦干聽覺電生理學(xué)的抑制與足月兒高膽紅素血癥的嚴(yán)重性具有相關(guān)性。此外，由于膽紅素對(duì)腦細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶有抑制作用，可干擾腦細(xì)胞能量代謝，使近年磁共振波普用于新生兒急性膽紅素腦病診斷的報(bào)道日益增多[16， 17]

2002年Johnson等提出ABE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[18] 即3項(xiàng)臨床表現(xiàn)：激惹、肌張力增高伴早期頭后仰及角弓反張，同時(shí)符合以下任何一項(xiàng)：嗜睡、不進(jìn)食、肌張力交替改變、尖叫哭聲及腦干誘發(fā)電位不能通過，該標(biāo)準(zhǔn)被國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者認(rèn)可。2004年美國兒科學(xué)會(huì)把ABE分為初期、中期及極期。初期表現(xiàn)為嗜睡，肌張力減弱，吸吮力弱，經(jīng)過恰當(dāng)和及時(shí)的治療，此期是可逆的；中期表現(xiàn)為中度遲鈍，易激惹，張力亢進(jìn)，可高度興奮和哭聲高尖，也可嗜睡及肌張力減低交替出現(xiàn)，張力亢進(jìn)主要表現(xiàn)為頸后仰和角弓反張，此期大多是不可逆的；極期表現(xiàn)為顯著的頸后仰和角弓反張，哭聲尖銳，食欲減退，呼吸暫停，高度興奮，極度遲鈍至昏迷，有時(shí)出現(xiàn)癲癇發(fā)作甚至死亡，此期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害是不可逆的[10] 。CBE視受累及的神經(jīng)核團(tuán)部位不同而有不同臨床表現(xiàn)，Shapiro[19] 等指出根據(jù)受累神經(jīng)定位，核黃疸可分為以下四種類型：（1）典型核黃疸；（2）以運(yùn)動(dòng)障礙為主的核黃疸；（3）以聽覺障礙為主的核黃疸；（4）輕微核黃疸或者膽紅素所引起的神經(jīng)功能障礙。臨床上典型核黃疸表現(xiàn)為核黃疸四聯(lián)征，即有聽覺神經(jīng)受損伴或不伴聽力喪失或耳聾；肌張力異常伴或不伴手足徐動(dòng)癥；動(dòng)眼神經(jīng)不全麻痹；牙釉質(zhì)發(fā)育不良。

防治

2004年美國兒科學(xué)會(huì)提出[20] “處理新生兒黃疸的目標(biāo)是防止出現(xiàn)重度高膽紅素血癥和預(yù)防膽紅素腦病”。文獻(xiàn)報(bào)道國內(nèi)目前對(duì)新生兒黃疸的診斷和治療可能純?cè)趦煞N特殊狀態(tài)[21] ：一方面由于擔(dān)心高膽紅素血癥導(dǎo)致膽紅素腦病而出現(xiàn)過度診斷與過度治療；另一方面形成對(duì)膽紅素腦病的影響因素認(rèn)識(shí)不足，以及對(duì)新生兒出生早期膽紅素監(jiān)測不足而出現(xiàn)延誤診斷或未得到及時(shí)治療而導(dǎo)致核黃疸。對(duì)于新生兒膽紅素腦病的防治重點(diǎn)是對(duì)新生兒黃疸早期干預(yù)，防止重癥高膽紅素血癥和膽紅素腦病的發(fā)生，及時(shí)去除誘發(fā)膽紅素腦病的高危因素，如窒息、感染、酸中毒、新生兒溶血病、水電解質(zhì)紊亂、不合理應(yīng)用等。重視對(duì)生后72小時(shí)內(nèi)出院新生兒的隨訪工作，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生膽紅素腦病的患兒早期治療，后遺癥期早期干預(yù)智能與運(yùn)動(dòng)發(fā)育。

綜上所述，新生兒膽紅素腦病在國內(nèi)仍然不少見，因此提高兒科醫(yī)師對(duì)膽紅素腦病的認(rèn)識(shí)，對(duì)預(yù)防新生兒膽紅素腦病的發(fā)生，提高我國人口質(zhì)量具有重大意義。

圖1，例1患兒頭顱MRIT1WI蒼白球?qū)ΨQ性高信號(hào)（箭頭所指），MRIT1W2未見異常；Figure1， bilateral，symmetric hyperintense in the globus pallidus on T1W1 in case 1（indicated by arrow above），MRIT1W2 did not see abnormalities .。圖2，例2患兒頭顱MRIT1WI雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性高信號(hào)（箭頭所指），MRIT1W2未見異常； Figure2，bilateral，symmetric increased signinal intensity in the globus pallidus on T1W1 in case 2（ indicated by arrows），MRIT1W2 was the same with case 1。

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