周智勇，亓 鵬，曾 源，馬文敏

(中國人民解放軍第306醫(yī)院干部病房，北京 100101)

·循證醫(yī)學(xué)·

吸煙與結(jié)腸憩室出血的關(guān)系：一項(xiàng)薈萃分析

周智勇，亓 鵬，曾 源，馬文敏

(中國人民解放軍第306醫(yī)院干部病房，北京 100101)

目的 大多結(jié)腸憩室患者是無癥狀的或僅有輕微癥狀，但是有小部分此類患者會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥如出血。有研究提出吸煙有可能是引發(fā)結(jié)腸憩室出血的一個(gè)危險(xiǎn)因素，本薈萃分析的目標(biāo)就是試圖明確吸煙與結(jié)腸憩室合并出血之間是否存在這種聯(lián)系。方法通過搜索電子數(shù)據(jù)庫尋找合適的研究，所有關(guān)注吸煙與結(jié)腸憩室合并出血關(guān)系的病例-對(duì)照研究均被納入分析，采用Review Manager 4.2.10軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果有3項(xiàng)研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)，共包含329例患者，這其中97例為結(jié)腸憩室合并出血者，另232例為結(jié)腸憩室無出血者。采用固定效應(yīng)模型分析發(fā)現(xiàn)吸煙者在憩室無出血組中比例稍高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.86(95%CI，0.50～1.48)；P=0.58]。結(jié)論本薈萃分析發(fā)現(xiàn)吸煙與結(jié)腸憩室合并出血無關(guān)。

吸煙；結(jié)腸憩室；憩室出血

結(jié)腸憩室是指結(jié)腸壁向外凸出形成袋狀，可以是單個(gè)，但更多是一連串由腸腔向外的囊狀突出。該病在西方國家較為常見，在亞洲、非洲則較為少見[1]。在歐美人群中憩室主要發(fā)生在遠(yuǎn)端結(jié)腸，這與亞洲人群剛好相反，后者是右側(cè)結(jié)腸受累較為多見[2-3]。絕大多數(shù)結(jié)腸憩室患者終生均無癥狀，但10%～25%的患者會(huì)逐漸進(jìn)展為憩室炎或憩室出血[4]。

結(jié)腸憩室的成因尚不清楚，其患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加[2]。結(jié)腸壁應(yīng)力變化、結(jié)腸動(dòng)力異常，以及膳食要素的缺乏，尤其是纖維素，可能在結(jié)腸憩室的形成過程中發(fā)揮了重要的作用[5]。以前的研究認(rèn)為吸煙與結(jié)腸憩室形成無關(guān)[6-7]，但有些學(xué)者認(rèn)為吸煙有可能在憩室出血的病理過程中了發(fā)揮了有害的作用[8]。這是一個(gè)有趣的問題，所以我們進(jìn)行了這項(xiàng)薈萃分析，試圖明確這一問題。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 我們集中搜索了PubMed、CNKI、萬方數(shù)據(jù)這三個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫，文獻(xiàn)檢索的截止日期為2014年1月。英文檢索采用MEDLINE主題詞：smoking,diverticulum colon,hemorrhage；中文檢索的關(guān)鍵詞是:吸煙、結(jié)腸憩室，出血。對(duì)于相關(guān)的初級(jí)文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)列表，我們也進(jìn)行了篩查，試圖找到合適的文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)中文或英文文獻(xiàn)(或者提供了英文摘要，且可從中得到所需的數(shù)據(jù))，必須是病例-對(duì)照研究；(2)在每個(gè)研究中，全部研究對(duì)象均必須是有臨床資料驗(yàn)證(腸鏡或CT)的結(jié)腸憩室患者，無論他們是否表現(xiàn)出癥狀；(3)研究組應(yīng)當(dāng)是結(jié)腸憩室出血病例，而對(duì)照組應(yīng)當(dāng)是無出血病例；(4)其他不符合以上標(biāo)準(zhǔn)的研究均被排除；(5)如果研究中未能提供關(guān)于吸煙的詳細(xì)資料，則該研究也被排除。

1.3 結(jié)腸憩室出血的診斷 結(jié)腸憩室出血的診斷是基于無痛性血便，且通過肛門指診除外痔瘡。全部患者進(jìn)行腸鏡或腹部CT檢查以除外其他疾病諸如結(jié)腸癌或炎癥性腸病或其他炎癥，對(duì)于全身狀況差以及老年患者，尤其需進(jìn)行CT檢查。采用腸鏡檢查者診斷結(jié)腸憩室是根據(jù)Jansen描述的標(biāo)準(zhǔn)：在對(duì)憩室給予強(qiáng)力清洗后可見到以下征象之一者即可診斷結(jié)腸憩室出血：活動(dòng)性出血，一根未出血的可見的血管，或者一個(gè)附著的血凝塊[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 每篇入選文獻(xiàn)的資料被仔細(xì)檢查，并與原文對(duì)照。采用Review Manager version 4.2.10(Cochrane,Oxford，UK)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。每組人群中吸煙者所占比例是本薈萃分析主要的觀察指標(biāo)。兩組人群的吸煙者比率采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，各研究之間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)。異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的界值設(shè)定為0.05。如果存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的異質(zhì)性，則不宜采用固定效應(yīng)模型來合并數(shù)據(jù)進(jìn)行下一步分析，這時(shí)就需采用隨機(jī)效應(yīng)模型。薈萃分析的結(jié)果用傳統(tǒng)的森林圖形式呈現(xiàn)，提供每項(xiàng)研究的95%可信區(qū)間。雙向的P＜0.05被認(rèn)為是差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的。最后，采用漏斗形圖來檢測(cè)本薈萃分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

CMKI、萬方數(shù)據(jù)這兩個(gè)中文數(shù)據(jù)庫中均未檢出合適的文獻(xiàn)。對(duì)PUBMED檢索后，顯示初始檢索結(jié)果有7篇，其中1篇研究十二指腸憩室而不是結(jié)腸憩室[10]，另1篇全文為韓文，不符合要求，予以排除[11]。剩下5篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行全文認(rèn)真通讀，其中1篇分析了結(jié)腸憩室出血與吸煙的關(guān)系，但其對(duì)照組不是來自結(jié)腸憩室患者，不符合入選標(biāo)準(zhǔn)[12]，另有1篇是回顧性的多因分析，而不是病例-對(duì)照研究[13]。最終只有3項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)符合入選標(biāo)準(zhǔn)[14-16]，3項(xiàng)研究的人口學(xué)特征見表1，每項(xiàng)研究中的病例組與對(duì)照組在這些特征方面均匹配良好。三項(xiàng)研究均為病例-對(duì)照研究，每項(xiàng)研究的人群均明確為結(jié)腸憩室患者。需要說明的是：在Niikura等[16]的研究中，兩個(gè)組既往均曾診斷過憩室出血，再次出血被作為該研究的主要研究結(jié)果。病例組與對(duì)照組中的吸煙者的情況見表2。

表1 本薈萃分析納入的3項(xiàng)研究的人群特征(例)

表2 三項(xiàng)研究的吸煙者分布情況

病例組與對(duì)照組中吸煙者的比例比較結(jié)果用圖1表示。根據(jù)固定效應(yīng)模型發(fā)現(xiàn)各研究差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.49，df=2，P=0.47)，故采用該模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)吸煙者在非出血人群中比例稍高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.86(95%CI，0.50～1.48)；P=0.58]。

漏斗圖顯示對(duì)稱性分布見圖2，表明沒有實(shí)質(zhì)性的發(fā)表偏倚證據(jù)。

圖1 納入本薈萃分析的患者中吸煙者OR值的概要統(tǒng)計(jì)和相應(yīng)的森林圖，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算OR值

圖2 本薈萃分析所納入的3項(xiàng)研究發(fā)表偏倚檢測(cè)圖

3 討論

有許多病例-對(duì)照研究關(guān)注吸煙與結(jié)腸憩室并發(fā)癥的關(guān)系。在這些研究中，有些把無結(jié)腸憩室的健康個(gè)體作為對(duì)照組[17-18]，我們把這些研究排除。原因就是：在病例對(duì)照研究中，應(yīng)努力從同一性質(zhì)來源的群體中選擇對(duì)照個(gè)體[19]?？傮w來說，根據(jù)對(duì)照組來源的不同，疾病潛在的危險(xiǎn)因子的聯(lián)系強(qiáng)度均可能不同。在本薈萃分析中，我們想知道吸煙對(duì)于結(jié)腸憩室出血是否有影響，而不是結(jié)腸憩室的形成過程，因此我們希望每個(gè)入選研究其兩組觀察對(duì)象均來自結(jié)腸憩室群體，這樣本薈萃分析的結(jié)論才會(huì)更加有說服力。

兩項(xiàng)回顧性病例-對(duì)照研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，吸煙在具有結(jié)腸憩室并發(fā)癥的患者中更多見，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8，20]。對(duì)于吸煙與結(jié)腸憩室并發(fā)癥之間的聯(lián)系，學(xué)者提出兩條可能的機(jī)理[8]，首先，尼古丁抑制了結(jié)腸黏膜致炎癥細(xì)胞因子的合成，致炎癥細(xì)胞因子水平下調(diào)會(huì)降低黏膜的免疫力，同時(shí)，尼古丁還有全身免疫修飾效應(yīng)，二者共同作用，導(dǎo)致了敗血癥樣并發(fā)癥；第二個(gè)可能的機(jī)理是組織中促氧化劑/抗氧化劑平衡被打亂，吸煙通過產(chǎn)生氧自由基促進(jìn)了氧化性損傷，同時(shí)降低了保護(hù)性的抗氧化劑(維生素C和E)的濃度水平，最終在結(jié)腸憩室患者中加速了敗血癥樣并發(fā)癥的進(jìn)展。

但是，從本薈萃分析中我們并沒有發(fā)現(xiàn)這一正性關(guān)聯(lián)。這有兩種可能性可以解釋這一區(qū)別:首先，吸煙與結(jié)腸憩室并發(fā)癥之間確實(shí)不存在關(guān)聯(lián)，其次，由于本薈萃分析納入的研究人群數(shù)較小，僅有3項(xiàng)研究共329例患者，這有可能掩蓋其中存在的正性關(guān)聯(lián)。

我們已經(jīng)知道憩室病有兩種不同的形式：一種是肌層增厚，主要在左側(cè)結(jié)腸，與腸穿孔及憩室炎有關(guān)；另一種是由于廣泛的結(jié)締組織異常，導(dǎo)致全結(jié)腸憩室，且易引發(fā)出血[21]。憩室炎與憩室出血之間存在的解剖學(xué)區(qū)別提醒我們，煙草可能在這兩種憩室并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中分別通過不同的機(jī)理發(fā)揮了作用。事實(shí)上，有些研究支持這樣的結(jié)論：吸煙對(duì)于并發(fā)的憩室炎是尤其強(qiáng)的危險(xiǎn)因子[20-22]。但是，尚不清楚吸煙是否是憩室出血的危險(xiǎn)因素，因此，本薈萃分析給出了我們的答案。

吸煙狀態(tài)可以被分為現(xiàn)在仍吸煙、以前吸煙現(xiàn)已戒煙和從未吸煙三種。關(guān)于曾經(jīng)吸煙者已戒煙年限與憩室并發(fā)癥發(fā)展之間的關(guān)系存有爭(zhēng)論[7，23]。但是，全部三項(xiàng)被納入的研究均未提供關(guān)于吸煙狀態(tài)的詳細(xì)資料，因此很遺憾，本研究未能進(jìn)一步做出分析。

總結(jié)全文，本薈萃分析表明吸煙與結(jié)腸憩室出血之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。由于本文通過檢索僅納入三項(xiàng)合格的小樣本研究，包含了329例結(jié)腸憩室患者，希望今后會(huì)有更多設(shè)計(jì)良好的大樣本研究來關(guān)注這一主題，以期得出更有說服力的結(jié)論。

[1]Painter NS,Burkitt DP.Diverticular disease of the colon:a deficiency disease of Western civilization[J].BMJ,1971,2:450-454.

[2]Parks TG.Natural history of diverticular disease of the colon[J]. Clin Gastroenterol,1975,4:53-69.

[3]Chia JG,Wilde CC,Ngoi SS,et al.Trends of diverticular disease of the large bowel in a newly developed country[J].Dis Colon Rectum,1991,34:498-501.

[4]Horner JL.Natural history of diverticulosis of the colon[J].Am J Dig Di,1958,3:343-350.

[5]Stollman N,Raskin JB.Diverticular disease of the colon[J].Lancet,2004,363(9409):631-639.

[6]Song JH,Kim YS,Lee JH,et al.Clinical characteristics of colonic diverticula in Korea:a prospective study[J].Korean J Intern Med, 2010,25(2):140-146.

[7]Aldoori WH,Giovannucci EL,Rimm EB,et al.A prospective study of alcohol,smoking,caffeine,and the risk of symptomatic diverticular disease in men[J].Ann Epidemiol,1995,5(3):221-228.

[8]Papagrigoriadis S,Macey L,Bourantas N,et al.Smoking may be associated with complications in diverticular disease[J].Br J Surg, 1999,86(7):923-926.

[9]Jansen DM,Machicado GA,Jutabha R,et al.Urgent colonoscopy for the diagnosis and treatment of severe diverticular hemorrhage [J].N Engl J Med,2000,342:78-82.

[10]Avalos-González J,Zaizar-Maga?a A.Duodenal diverticulum in the third portion of duodenum as a cause of upper gastrointestinal bleeding and chronic abdominal pain[J].Case report and literature review Cir Cir,2008,76(1):65-69.

[11]Suh S,Seo PJ,Park H,et al.The risk factors for colonic diverticular bleeding[J].Korean J Gastroenterol.2012,60(6):349-354.

[12]Tsuruoka N,Iwakiri R,Hara M,et al.NSAIDs are a significant risk factor for colonic diverticular hemorrhage in elder patients:evaluation by a case-control study[J].J Gastroenterol Hepatol,2011,26 (6):1047-1052.

[13]Nishikawa H,Maruo T,Tsumura T,et al.Risk factors associated with recurrent hemorrhage after the initial improvement of colonic diverticular bleeding[J].Acta Gastroenterol Belg,2013,76(1):20-24.

[14]Yamada A,Sugimoto T,Kondo S,et al.Assessment of the risk factors for colonic diverticular hemorrhage[J].Dis Colon Rectum, 2008,51(1):116-120.

[15]Jansen A,Harenberg S,Grenda U,et al.Risk factors for colonic diverticular bleeding:a westernized community based hospital study [J].World J Gastro enterol,2009,15(4):457-461.

[16]Niikura R,Nagata N,Yamada A,et al.Recurrence of colonic diverticular bleeding and associated risk factors[J].Colorectal Dis, 2012,14(3):302-305.

[17]Humes DJ,Fleming KM,Spiller RC,et al.Concurrent drug use and the risk of perforated colonic diverticular disease:a population-based case control study[J].Gut,2011,60:219-224.

[18]RosemarA,Angeras U,RosengrenA.Body mass index and diverticular disease:a 28-year follow-up study in men[J].Dis Colon Rectum,2007,51:450-455.

[19]Wacholder S,Silverman DT,McLaughlin JK,et al.Selection of controls in case-control studies[J].Am J Epidemiol,1992,135: 101-1028.

[20]Usai P,Ibba I,Lai M,et al.Cigarette smoking and appendectomy: effect on clinical course of diverticula[J].Dig Liver Dis,2011,43: 98-101.

[21]Ryan P.Changing concepts in diverticular disease[J].Dis Colon Rectum,1983,26(1):12-18.

[22]Humes DJ,Solaymani-Dodaran M,Fleming KM,et al.A population-based study of perforated diverticular disease incidence and associated mortality[J].Gastro-enterology,2009,136:1198-1205.

[23]Hjern F,Wolk A,Hakansson N.Smoking and the risk of diverticular disease in women[J].Br J Surg,2011,98:997-1002.

Association between smoking and colonic diverticular bleeding:a meta-analysis

ZHOU Zhi-yong,QI Peng,ZENG Yuan,MA Wen-min
Department of Geriatric Medicine,PLA 306thHospital,Beijing 100101,CHINA

ObjectiveMost patients with colonic diverticula remain asymptomatic or develop slight symptoms,however,serious complications such as bleeding can also occur in a few patients.Smoking is supposed to be a risk factor for colonic diverticular bleeding.The aim of this meta-analysis was to explore whether there was association between smoking and colonic diverticular bleeding.MethodsEligible articles were identified by searching electronic databases.All case-control trials focused on the association between smoking and colonic diverticular bleeding were included.A statistical analysis was performed with Review Manager 4.2.10.ResultsIn pooled data from 3 trials with 329 patients,97 patients belonged to bleeding group and 232 patients belonged to non-bleeding group.The fixed-effects model showed a non-signi fi cant trend favoring smokers in no-bleeding group,but the overall effect was not signi fi cant[OR=0.86(95%CI,0.50～1.48);P=0.58].ConclusionThis meta-analysis indicated that there was no association between smoking and colonic diverticular bleeding.

Smoking;Colonic diverticula;Diverticular bleeding

R574.62

A

1003—6350（2014）15—2325—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.15.0908

2014-02-18)

周智勇。E-mail：woai2k@21cn.com