李 曄，鄭 歡，孟凡霞，徐欣然，于 萍，范慧敏

(1.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心力衰竭?？疲虾?200120;2.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院老年科，上海 200065;3.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心血管超聲與功能檢查科，上海 200120;4.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化研究中心，上海 200120)

周圍動(dòng)脈病變(peripheral arterial disease，PAD)以周圍動(dòng)脈發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化阻塞性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，它與糖尿病同屬冠心病(coronary artery disease，CAD)的等危癥。隨著生活方式的改變及社會(huì)人群的老齡化，PAD的發(fā)病率逐漸增高，已經(jīng)引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。近年來，發(fā)現(xiàn)吸煙、肥胖、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥等與PAD的發(fā)病密切相關(guān)，PAD已成為動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)在冠心病、腦卒中之外的又一大終末期表現(xiàn)。2007年國內(nèi)學(xué)者對(duì)冠心病及其等危癥2 509例住院患者(年齡≥45歲)以踝臂指數(shù)為診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的回顧性流行病學(xué)調(diào)查顯示，冠心病及等危癥住院患者外周動(dòng)脈疾病患病率為31.1%，同時(shí)患有冠心病、糖尿病和缺血性腦卒中三種疾病的患者外周動(dòng)脈疾病患病率達(dá)60.6%［1］。PAD可看做是貫穿于AS發(fā)生發(fā)展全過程的敏感標(biāo)志。PAD病變出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)大多數(shù)已進(jìn)展到終末期，自然病程及整體預(yù)后比較差，目前治療無法從根本上改善全身血管狀況。因此，對(duì)PAD的早期診斷、早期干預(yù)尤為關(guān)鍵，對(duì)降低心血管事件的發(fā)生率也有著重要的意義。

胱抑素C是近年來發(fā)現(xiàn)的一種反映腎小球?yàn)V過率的理想指標(biāo)，多項(xiàng)研究證實(shí)Cys C在評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過率方面優(yōu)于血肌酐、肌酐清除率等指標(biāo)［2］。國內(nèi)外研究提示血清Cys C水平與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及進(jìn)展相關(guān)，多項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)血清Cys C水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度密切相關(guān)，亦有少數(shù)研究表明血清Cys C水平與周圍動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，但相關(guān)機(jī)制尚未闡明，且存在不同研究結(jié)果。有研究者認(rèn)為，Cys C與心血管事件密切相關(guān)［3］。一項(xiàng)基于14個(gè)研究的meta分析報(bào)道，高危人群的血清Cys C水平是隨后發(fā)生的心血管事件的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］，并有研究者提出血清Cys C水平可作為原發(fā)性高血壓患者靶器官損害的標(biāo)志物［5］。另外還有部分學(xué)者認(rèn)為，血清Cys C水平可預(yù)測(cè)社區(qū)老年患者的 PAD事件［6］，高 Cys C水平可獨(dú)立預(yù)測(cè)PAD患者的全因死亡率和心血管死亡率［7］。但目前為止，針對(duì)Cys C水平與動(dòng)脈粥樣硬化早期病變的相關(guān)研究不多，在一定程度上阻礙了Cys C作為心血管事件預(yù)測(cè)因子在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。

因此，本研究選取相對(duì)早期、不同病變程度的PAD患者為對(duì)象，分析血清Cys C水平與周圍動(dòng)脈粥樣硬化病變程度的關(guān)系，進(jìn)而從周圍動(dòng)脈的角度來探討血清Cys C水平是否可作為動(dòng)脈粥樣硬化病變程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

取第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院內(nèi)科2012年1月至2012年12月期間住院，擬診PAD并行周圍動(dòng)脈(雙側(cè)頸動(dòng)脈、雙下肢血管)血管B超的全部患者(如因高血壓、冠心病、糖尿病等慢性代謝性疾病入院)作為研究對(duì)象，年齡、性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤、自身免疫病、嚴(yán)重肝病、急慢性感染、血肌酐升高。

1.2 方法

1.2.1 血管B超檢查 采用GE公司LOGIQ9彩色多普勒超聲診斷儀，對(duì)上述疑似PAD患者進(jìn)行周圍動(dòng)脈血管B超檢查。以內(nèi)膜中層厚度(intimamedia thickness，IMT)＞1.5 mm 為斑塊形成標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)雙側(cè)頸動(dòng)脈與雙側(cè)股動(dòng)脈斑塊進(jìn)行計(jì)數(shù)，取雙側(cè)頸動(dòng)脈與雙側(cè)股動(dòng)脈斑塊數(shù)目之和為周圍動(dòng)脈斑塊數(shù)。同時(shí)記錄雙側(cè)頸動(dòng)脈分叉前與雙側(cè)股動(dòng)脈腹股溝下緣2 cm處IMT，然后取雙側(cè)頸動(dòng)脈與雙側(cè)股動(dòng)脈IMT均值為周圍動(dòng)脈IMT。以周圍動(dòng)脈斑塊數(shù)目評(píng)估PAD病變程度，無斑塊者(斑塊數(shù)目=0)作為對(duì)照組，斑塊數(shù)目≥1者為病變組。再以斑塊數(shù)＞3為界將病變組分為輕度病變組、重度病變組。

1.2.2 血清Cys C水平測(cè)定 所有患者入院后第2日清晨抽取空腹靜脈血，應(yīng)用Beckman Coulter AU5400全自動(dòng)生化分析儀，采用寧波美康生物科技公司胱氨酸蛋白酶抑制劑C檢測(cè)試劑盒，用顆粒增強(qiáng)透視免疫比濁法測(cè)定血清Cys C水平。

1.2.3 相關(guān)臨床資料收集 同時(shí)行相關(guān)檢查(BMI、HbA1c、LDL-c、24 h 尿蛋白)，并記錄患者一般情況(年齡、性別、高血壓、冠心病史、吸煙史)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及繪制圖表。計(jì)量資料以x±s表示;兩組間均值比較采用t檢驗(yàn);兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn);變量間相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析及多元線性回歸分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

隨機(jī)入組病例共142例，其中對(duì)照組(斑塊數(shù)目=0)36例，病變組(斑塊數(shù)目≥1)106例。病變組中，輕度病變組(1≤斑塊數(shù)目≤3)60例，重度病變組(斑塊數(shù)目＞3)46例。各組病例的性別比、冠心病史、吸煙史、BMI、HbA1c、LDL-c、24 h 尿蛋白差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。病變組的年齡、高血壓史、周圍動(dòng)脈MIT顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)。各組病例的觀察指標(biāo)見表1。

表1 各組臨床資料比較Tab.1 Clinical data of two groups

2.1 各組間血清Cys C水平比較

對(duì)照組血清 Cys C 水平(0.89±0.32)mg/L，病變組(1.13±0.71)mg/L，病變組血清 Cys C 水平較對(duì)照組顯著升高(P=0.047);輕度病變組血清Cys C 水平(1.00 ±0.54)mg/L，重度病變組(1.31 ±0.84)mg/L，重度病變組血清Cys C水平較輕度病變組顯著升高(P=0.021)。

2.2 PAD病變程度與血清Cys C水平的相關(guān)分析

對(duì)PAD斑塊數(shù)目與血清Cys C水平進(jìn)行相關(guān)分析(Spearman相關(guān)分析)，結(jié)果顯示二者存在相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)r=0.45(P＜0.01)，見圖 1。

圖1 PAD病變程度與血清Cys C水平的線性相關(guān)關(guān)系Fig.1 Linear ralationship between PAD severity and serum Cys C levels

2.3 PAD病變程度與各危險(xiǎn)因素的多元線性回歸分析

PAD患者的斑塊數(shù)目與年齡、性別、IMT、血清Cys C水平呈線性相關(guān)(P＜0.05)，相關(guān)系數(shù)依次為0.52，0.16，0.18，0.14，與 A1c、LDL-c、BMI、高血壓史、吸煙史、冠心病史、24 h尿蛋白無相關(guān)關(guān)系(P＜0.05)。

3 討 論

動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病已逐步上升為人類的最主要死亡原因，尋找和證實(shí)AS相關(guān)危險(xiǎn)因素，提高早期動(dòng)脈病變的診斷，預(yù)防終末期心血管事件是當(dāng)前心血管領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。周圍動(dòng)脈是動(dòng)脈粥樣硬化的窗口，其病變程度可作為反映全身動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)，近年來研究顯示PAD與心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，其早期病變的評(píng)估及危險(xiǎn)因素的篩查對(duì)終末事件的預(yù)測(cè)至關(guān)重要。目前一系列的PAD病變?cè)缙跈z測(cè)方法各有其局限性，臨床實(shí)用性欠佳，血管B超仍是公認(rèn)的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但這一檢測(cè)技術(shù)受儀器設(shè)備、操作者手法及經(jīng)驗(yàn)的影響較大。尋找簡(jiǎn)便有效的血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行早期預(yù)測(cè)，是心血管研究工作的重要方向。近年來，關(guān)于血清Cys C與AS尤其是CAD的相關(guān)研究相繼開展，多重證據(jù)表明，血清Cys C水平有望成為預(yù)測(cè)心血管疾病危險(xiǎn)性的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，PAD病變程度與血清Cys C水平顯著相關(guān)，與既往研究基本一致，從周圍動(dòng)脈粥樣硬化的角度證實(shí)了Cys C可能參與AS性疾病的發(fā)生發(fā)展。

作為一種慢性炎癥性疾病，AS的形成機(jī)制較復(fù)雜，Cys C是否可獨(dú)立于腎功能及其他代謝指標(biāo)作為AS的標(biāo)志目前尚無定論。Keller等［8］認(rèn)為，Cys C獨(dú)立于其他經(jīng)典的心血管危險(xiǎn)因素，可預(yù)測(cè)腎功能正?；蜉p度下降的冠心病患者心血管死亡率。既往認(rèn)為早期檢測(cè)尿微量白蛋白可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)心血管事件，近年有研究認(rèn)為與尿微量白蛋白對(duì)比，Cys C 與頸動(dòng)脈(IMT)相關(guān)性不強(qiáng)［9］，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示PAD病變程度與24 h尿蛋白無相關(guān)關(guān)系，而與血清Cys C水平呈線性相關(guān)，提示血清Cys C水平可早于尿蛋白水平變化預(yù)測(cè)PAD病變，即血清Cys C水平是動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)心血管事件的更敏感預(yù)測(cè)指標(biāo)。

目前IMT已成為描述亞臨床型周圍動(dòng)脈硬化的常用指標(biāo)，普遍認(rèn)為IMT增厚對(duì)心血管事件有獨(dú)立預(yù)測(cè)意義。本研究再一次證實(shí)，周圍動(dòng)脈IMT值與PAD病變程度顯著相關(guān)，可認(rèn)為IMT不僅是AS的早期亞臨床表現(xiàn)，IMT增厚與AS的進(jìn)展同步。

另外，本研究結(jié)果顯示PAD病變程度與年齡、性別相關(guān)，與 HbA1c、LDL-c、BMI、高血壓史、吸煙史、冠心病史無相關(guān)關(guān)系，并非可認(rèn)為血壓、血糖、血脂等傳統(tǒng)AS危險(xiǎn)因素對(duì)PAD的發(fā)生發(fā)展無促進(jìn)意義。本研究觀察的HbA1c、LDL-c、BMI僅為患者當(dāng)前檢測(cè)水平，不代表治療前基數(shù)和長(zhǎng)期水平。研究中記錄的高血壓史、冠心病史缺乏客觀證據(jù)，例如多數(shù)患者未經(jīng)冠脈造影檢查證實(shí)CAD與否，而成年人群血壓篩查工作目前在我國尚處于起步階段，既往高血壓史的參考性不強(qiáng)。既往認(rèn)為吸煙是AS的危險(xiǎn)因素之一，對(duì)于PAD同樣適用。但本研究未證實(shí)這一相關(guān)關(guān)系，分析存在兩種可能性:一是吸煙患者可能較多得存在嚴(yán)重的動(dòng)脈閉塞性病變而至外科就診，未被納入本研究中;二是本研究采用血管B超來診斷PAD早期病變，與既往流行病學(xué)調(diào)查研究的觀察方法及指標(biāo)不同，無可比性。

PAD病變終末期多導(dǎo)致肢體殘疾，相對(duì)于心腦血管病變，其致殘率較致死率更具有代表性及實(shí)際意義。故本研究放棄觀察死亡率等終點(diǎn)事件，選取早期PAD病變患者為觀察對(duì)象，病變范圍篩查較為廣泛(包括頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈)，病變程度的評(píng)估相對(duì)客觀(以動(dòng)脈粥樣硬化斑塊計(jì)數(shù)為標(biāo)準(zhǔn))，相關(guān)代謝指標(biāo)的觀察較為全面(包括PAD的多個(gè)危險(xiǎn)因素)，對(duì)臨床實(shí)踐有較強(qiáng)的指導(dǎo)性。不足之處在于隨訪周期較短，欠缺前瞻性，可繼續(xù)長(zhǎng)期觀察隨訪及深入研究，可望進(jìn)一步闡述PAD病變程度與血清Cys C水平的因果關(guān)系。

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