吳娟麗,鄭 亮,郭 琪,鄒莉玲,李 覺(jué)
(同濟(jì)大學(xué)公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室,上海 200092)
下肢動(dòng)脈疾病(peripheral arterial disease,PAD)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)的常見(jiàn)并發(fā)癥[1]。隨著人們飲食生活習(xí)慣的改變,社會(huì)老齡化進(jìn)程的加速,PAD的患病率在DM患者中不斷增加,成為DM患者需要面臨的一個(gè)重大難題。糖尿病下肢動(dòng)脈病變?cè)缙诙酂o(wú)癥狀,后期則會(huì)出現(xiàn)下肢缺血壞死,是導(dǎo)致患者足部潰瘍及截肢的主要原因[2]。因此,早期診斷及預(yù)防糖尿病下肢動(dòng)脈病變的發(fā)生,對(duì)緩解患者疼痛,提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。
目前,臨床上診斷糖尿病下肢動(dòng)脈病變的方法很多,如彩色多普勒超聲診斷、數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)、64排螺旋CT血管造影(computed tomography angiography,CTA)、透視跟蹤技術(shù)三維動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振血管造影(three-dimensional digital subtraction angiography,3D CE-MRA)等,但是,仍未找到一種簡(jiǎn)便、有效、廉價(jià)、無(wú)創(chuàng)的診斷方法[3-5]。目前,踝臂指數(shù)作為一種無(wú)創(chuàng)、價(jià)廉又簡(jiǎn)便易行的診斷外周動(dòng)脈疾病的方法被廣泛應(yīng)用于臨床,但是其靈敏度和特異度變化范圍較大,診斷價(jià)值難以確定[6-7]。在糖尿病并發(fā)外周動(dòng)脈疾病的踝臂指數(shù)診斷價(jià)值研究中,其靈敏度變化較大,分別為 20.8%[8],25.49%[9],62.9%[10],91.18%[11]到 100%[12]。近年來(lái),許多學(xué)者對(duì) ABI預(yù)測(cè)外周動(dòng)脈疾病的價(jià)值做了大量研究,結(jié)果也不盡相同[7]。本研究應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的基本原理與方法,檢索相關(guān)文獻(xiàn)并對(duì)其進(jìn)行Meta分析,旨在評(píng)價(jià)踝臂指數(shù)對(duì)糖尿病合并外周動(dòng)脈疾病的診斷價(jià)值。
本研究檢索了中文和英文公開(kāi)發(fā)表的診斷研究文獻(xiàn)。中文采用“踝臂指數(shù)/踝肱指數(shù)、外周動(dòng)脈疾病/周圍血管病/下肢動(dòng)脈疾病、糖尿病、靈敏度/特異度、診斷價(jià)值”為關(guān)鍵詞,計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBMdisc)、中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP);英文采用“Ankle Brachial Index/ABI/Ankle Arm Index/AAI、peripheral arterial disease/peripheral vascular disease/lowerlimb artery disease、sensitivity/specificity、prognosis”等關(guān)鍵詞查找 Pub med、Web of Science、OVID等數(shù)據(jù)庫(kù)。先篩查糖尿病疾病,進(jìn)一步篩查采用ABI、多普勒超聲或血管造影聯(lián)合診斷PAD的文獻(xiàn)資料,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),進(jìn)一步縮小范圍,最后入選8篇文獻(xiàn)。
仔細(xì)閱讀Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè),嚴(yán)格按照其納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對(duì)象為糖尿病患者,2型糖尿病診斷采用1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)文章中明確說(shuō)明靈敏度與特異度或能夠計(jì)算出靈敏度、特異度;(3)研究中測(cè)量ABI,診斷試驗(yàn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”為彩色多普勒超聲;(4)樣本含量明確,具有代表性;(5)能夠獲取文獻(xiàn)全文;(6)研究設(shè)計(jì)合理。
采用QUADAS方法[13]評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。剔除重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)不完整或無(wú)法計(jì)算靈敏度、特異度的文獻(xiàn)。
測(cè)定脛后動(dòng)脈、足背動(dòng)脈處收縮壓,取其高值,踝壓/上臂壓即為ABI。根據(jù)SCVIR(Society of Cardiovascular and Interventional Radiology)2002年發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)[14],ABI≤0.9 為正常,ABI>0.9 為異常。
彩色多普勒超聲診斷時(shí),患者采取仰臥位及俯臥位,符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)即為PAD:動(dòng)脈內(nèi)膜厚度≥1 mm;斑塊(單發(fā)、多發(fā)、彌漫);狹窄。
根據(jù)診斷性試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)QUADAS(Quality Assessment for Diagnostic Accuracy Studies)的14個(gè)條目,逐條進(jìn)行評(píng)價(jià),分為“是”“否”“不清楚”三個(gè)級(jí)別,由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量,意見(jiàn)不同時(shí),進(jìn)行討論。
在診斷性試驗(yàn)中,為了判斷盲法試驗(yàn)的臨床價(jià)值,常將其結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)診斷的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比,列出四格表[15],見(jiàn)表 1。
表1 診斷試驗(yàn)四格表Tab.1 Four fold table of diagnostic test
TP(true positives):診斷試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性且金標(biāo)準(zhǔn)判定為“有病”的人數(shù);FP(false positives):診斷試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性且金標(biāo)準(zhǔn)判定為“無(wú)病”的人數(shù);FN(false negative):診斷試驗(yàn)結(jié)果陰性且金標(biāo)準(zhǔn)判定為“有病”的人數(shù);TN(true negative)診斷試驗(yàn)結(jié)果陰性且金標(biāo)準(zhǔn)判定為“無(wú)病”的人數(shù)。
靈敏度(sensitivity,Se)為診斷性試驗(yàn)診斷為陽(yáng)性的病例,在用金標(biāo)準(zhǔn)確定為“有病”的病例中所占的比例,Se=a/D。特異度(specificity,Sp)為診斷性試驗(yàn)檢測(cè)為陰性的病例,在用金標(biāo)準(zhǔn)確定為“無(wú)病”的病例中所占的比例,Sp=d/ND。
似然比(likelihood,LR)為反應(yīng)真實(shí)性的一種指標(biāo),是同時(shí)反應(yīng)靈敏度和特異度的符合指標(biāo)。陽(yáng)性似然比(+LR)為診斷性試驗(yàn)的真陽(yáng)性率與假陽(yáng)性率之比,陰性似然比為假陰性率與真陰性率之比。
診斷比值比(diagnostic odd ratio,DOR)為陽(yáng)性似然比與陰性似然比的比值,在診斷試驗(yàn)中,該指標(biāo)相當(dāng)穩(wěn)定。
本研究中,按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),根據(jù)meta分析的有關(guān)要求提取四格表中的a,b,c,d組數(shù)據(jù),進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn),探討異質(zhì)性來(lái)源。首先,采用Spearman相關(guān)系數(shù)法,探討是否存在閾值效應(yīng)。若無(wú)閾值效應(yīng),則采用 Cochran-Q、Incosistency index方法評(píng)價(jià)非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。Cochran-Q檢驗(yàn)方法中,Q值的計(jì)算如下[16]:
初檢篩出相關(guān)文獻(xiàn)343篇,其中中文142篇,英文201篇。根據(jù)研究對(duì)象納入排除標(biāo)準(zhǔn),刪除重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)有誤的文獻(xiàn),最終,共有8篇文章納入本次meta分析研究,見(jiàn)表2。
入選的8篇文獻(xiàn)發(fā)表于2005至2011年,研究類型包括橫斷面研究、對(duì)照研究,研究共包括884名受試者,其中,1型糖尿病患者2名,2型糖尿病患者869名,非糖尿病患者13名。所有受試者均接受踝臂指數(shù)法和多普勒法測(cè)定下肢動(dòng)脈病變情況。
表2 文獻(xiàn)基本情況Tab.2 General information of included studies
采用QUADS對(duì)入選的8篇文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行逐條評(píng)價(jià),結(jié)果顯示:疾病發(fā)展偏倚(條目4)、部分參照偏倚(條目5)及混合偏倚(條目7)評(píng)價(jià)為“是”的文獻(xiàn)均占100%,說(shuō)明發(fā)生以上偏倚的可能性較小;疾病譜組成(條目1)評(píng)價(jià)為“是”的文獻(xiàn)占87.5%,可認(rèn)為原始研究中疾病譜代表性較好;選擇標(biāo)準(zhǔn)(條目2)評(píng)價(jià)為“是”的文獻(xiàn)占75%,說(shuō)明發(fā)生偏倚的可能性較小;“金標(biāo)準(zhǔn)”(條目3)評(píng)價(jià)為“是”的文獻(xiàn)占87.5%,能夠確診糖尿病PAD,可認(rèn)為“金標(biāo)準(zhǔn)”尚需在臨床進(jìn)一步推廣使用。多重參照偏倚(條目6)、待評(píng)價(jià)試驗(yàn)的實(shí)施(條目8)及臨床解讀偏倚(條目12)評(píng)價(jià)為“是”的文獻(xiàn)均占62.5%,可認(rèn)為發(fā)生以上偏倚的可能性不大;金標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施(條目9)評(píng)價(jià)為“是”的文獻(xiàn)占75%,可認(rèn)為發(fā)生偏倚的可能性較小。試驗(yàn)解讀偏倚(條目10)評(píng)價(jià)為“不清楚”的文獻(xiàn)占75%,可認(rèn)為發(fā)生偏倚的可能性較大;金標(biāo)準(zhǔn)解讀偏倚(條目11)、難以解釋的實(shí)驗(yàn)結(jié)果(條目13)評(píng)價(jià)為“否”和“不清楚”的文獻(xiàn)占87.5%,可認(rèn)為發(fā)生偏倚的可能性較大;退出病例(條目14)的報(bào)告較差,評(píng)價(jià)為“否”和不清楚的文獻(xiàn)占75%,見(jiàn)圖1。
meta分析結(jié)果顯示,入選文獻(xiàn)的靈敏度范圍為25% ~100%,特異度范圍為75% ~100%。綜合靈敏度為0.85(95%CI為 0.82 ~0.88),見(jiàn)圖 1,綜合特異度為0.94(95%CI為0.91 ~0.96),見(jiàn)圖2。
圖1 ABI>0.9診斷PAD的綜合敏感度的森林圖Fig.1 The forest plot of pooled sensitivity for PAD diagnosed by ABI>0.9
圖2 ABI>0.9診斷PAD的綜合特異度的森林圖Fig.2 Forest plot of pooled specificity for PAD diagnosed by ABI>0.9
經(jīng)Cochran-Q、Incosistency index檢驗(yàn),本研究存在明顯的異質(zhì)性。診斷試驗(yàn)中,引起異質(zhì)性的重要原因分別為閾值效應(yīng)、非閾值效應(yīng)[20]。采用Spearman相關(guān)系數(shù)方法檢測(cè)是否存在閾值效應(yīng),Spearman相關(guān)系數(shù)為0.262,P值為0.531,說(shuō)明不存在閾值效應(yīng)。研究間可能存在非閾值效應(yīng),但納入文章較少,不適合進(jìn)行亞組分析,因此,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Q=17.54,P<0.05,I2=60.1%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,綜合陽(yáng)性似然比為 9.24(95%CI為4.65~18.39),見(jiàn)圖 3;Q=256.97,P<0.05,I2=97.3%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,綜合陰性似然比為0.21(95%CI為0.08 ~0.53),見(jiàn)圖 4;Q=38.91,P<0.05,I2=82.0%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,綜合診斷比值比為68.17(95%CI為14.12 ~329.17),見(jiàn)圖5。
經(jīng)Meta-Disc軟件分析,綜合ROC曲線是不對(duì)稱的,因此選用Moses-Shapiro-Littenber模型來(lái)合并DOR,從而來(lái)擬合綜合ROC曲線。通過(guò)綜合ROC曲線下面積和Q*來(lái)評(píng)價(jià)合并統(tǒng)計(jì)量的效用。
圖3 ABI>0.9診斷PAD的綜合陽(yáng)性似然比的森林圖Fig.3 Forest plot of pooled positive likelihood ratio for PAD diagnosed by ABI>0.9
本研究結(jié)果顯示,綜合 ROC曲線下面積為0.971 3,Q*值為 0.921 9,見(jiàn)圖 6,兩者均接近于 1,說(shuō)明,踝臂指數(shù)在診斷糖尿病合并外周動(dòng)脈疾病方面,具有良好的診斷價(jià)值。
圖4 ABI>0.9診斷PAD的綜合陰性似然比的森林圖Fig.4 Forest plot of pooled negative likelihood ratio for PAD diagnosed by ABI>0.9
圖5 ABI>0.9診斷PAD的綜合診斷比值比的森林圖Fig.5 Forest plot of pooled diagnostic odds ratio for PAD diagnosed by ABI>0.9
圖6 ABI>0.9診斷PAD的ROC曲線圖Fig.6 SROC plot for PAD diagnosed by ABI>0.9
進(jìn)行診斷試驗(yàn)研究,關(guān)鍵是要確定金標(biāo)準(zhǔn),各種篩選方法應(yīng)以金標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。診斷糖尿病下肢動(dòng)脈病變的金標(biāo)準(zhǔn)為動(dòng)脈造影[21]。然而,動(dòng)脈造影為有創(chuàng)檢查,且造影劑有毒,現(xiàn)在越來(lái)越被磁共振血管造影(MRA)、CT血流造影(CTA)和多普勒超聲檢查等無(wú)創(chuàng)檢查代替。多普勒超聲檢查技術(shù)發(fā)展迅速,特別是超聲血管檢測(cè)的診斷準(zhǔn)確性不斷提高。李鏑等[21]研究表明應(yīng)用彩色多普勒超聲檢查診斷PAD的敏感性和定位準(zhǔn)確性分別為96.0%和87.3%。Alexander等[22]也認(rèn)為,多普勒超聲檢查能準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)下肢動(dòng)脈的解剖學(xué)改變,以動(dòng)脈造影為金標(biāo)準(zhǔn),其敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為96.9%、96.2%、94.6% 和 97.8%,總準(zhǔn)確率為96%,表明多普勒超聲檢查診斷PAD的敏感度和特異度幾乎與動(dòng)脈造影相當(dāng)。因此,本研究選擇多普勒超聲檢查結(jié)果作為“金標(biāo)準(zhǔn)”,進(jìn)一步探討ABI≤0.9在糖尿病患者合并外周動(dòng)脈疾病中的診斷價(jià)值。
近年來(lái),越來(lái)越多的研究者開(kāi)始關(guān)注踝臂指數(shù)與外周動(dòng)脈疾病的關(guān)系的研究以及其診斷價(jià)值的評(píng)價(jià)。2010年,Dachun[7]等對(duì)踝臂指數(shù)診斷下肢動(dòng)脈疾病的靈敏度和特異度的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明,在血管狹窄≥50%的患者中,ABI≤0.9診斷下肢動(dòng)脈疾病的靈敏度、特異度均較高。2013年,他們又對(duì)踝臂指數(shù)診斷下肢動(dòng)脈疾病的診斷價(jià)值做了一項(xiàng)meta分析[23],結(jié)果表明曲線下面積為0.869 4,說(shuō)明其診斷價(jià)值較高。目前,國(guó)內(nèi)外發(fā)表的文章中,還未找到踝臂指數(shù)對(duì)糖尿病合并下肢動(dòng)脈疾病的診斷價(jià)值方面的研究。因此,本研究通過(guò)檢索文獻(xiàn),納入了國(guó)內(nèi)外8篇相關(guān)文獻(xiàn),研究踝臂指數(shù)對(duì)糖尿病合并外周動(dòng)脈疾病的診斷價(jià)值。
本研究meta分析結(jié)果顯示,其綜合靈敏度為85%,綜合特異度為94%,由此可見(jiàn),踝臂指數(shù)用于糖尿病合并PAD診斷的準(zhǔn)確度、特異度均較高。綜合陽(yáng)性似然比為9.24,提示踝臂指數(shù)診斷試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性時(shí),其疑似為糖尿病外周動(dòng)脈病變的可能性很大;綜合陰性似然比為0.21,提示診斷試驗(yàn)結(jié)果為陰性時(shí),排除疑似糖尿病合并外周動(dòng)脈病變的可能性較大。綜合診斷比值比為68.17,綜合ROC曲線下面積為0.971 3,接近于1.0,提示踝臂指數(shù)診斷糖尿病外周動(dòng)脈病變的診斷價(jià)值總體較高。各項(xiàng)綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)的異質(zhì)性檢驗(yàn)均提示各研究間存在較大的異質(zhì)性。這可能與各研究樣本量大小、研究對(duì)象患病時(shí)間長(zhǎng)短、年齡分布較大有關(guān),因此,本研究建議采用ABI診斷糖尿病患者的PAD時(shí),應(yīng)按照其患有糖尿病的時(shí)間長(zhǎng)短分為若干組,分別進(jìn)行研究。
由于時(shí)間關(guān)系,本研究尚存在一些不足。如入選的文獻(xiàn)大部分都有明確的金標(biāo)準(zhǔn)、疾病譜組成,但是金標(biāo)準(zhǔn)解讀、難以解釋的實(shí)驗(yàn)結(jié)果、退出病例等方面尚存在較大偏倚,在以后的研究中需要多加注意。踝臂指數(shù)診斷糖尿病合并外周動(dòng)脈疾病的靈敏度變化范圍較大,特異度較為穩(wěn)定。這可能與研究對(duì)象的年齡分布、疾病持續(xù)時(shí)間有關(guān)。納入的文獻(xiàn)中,Ena等[17]的研究中患者年齡均在50歲以上,然而隨著年齡逐漸增大,血管彈性逐漸下降,硬度增加,動(dòng)脈血壓升高,踝臂指數(shù)會(huì)受到一定的影響。而且,研究對(duì)象的糖尿病病程范圍較大(1至20年以上),疾病持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度不同,患者的血管彈性、鈣化及狹窄情況不同,通過(guò)測(cè)量踝臂指數(shù)診斷出下肢動(dòng)脈病變的難易程度不同。
綜上所述,本研究表明,踝臂指數(shù)對(duì)診斷糖尿病合并外周動(dòng)脈病變具有一定的診斷價(jià)值,能夠?yàn)榕R床疾病的診斷提供一定的參考依據(jù)。
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