劉芹++李青++李夢(mèng)真++史麗雯++++張婷婷++++邱家學(xué)

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效和安全性。方法：檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP、WanFang Data共7個(gè)數(shù)據(jù)庫，收集主題為吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的文獻(xiàn)；根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)篩選確定最終文獻(xiàn)，并根據(jù)Cochrane手冊(cè)評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量，最后提取結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)運(yùn)用RevMan 5.2進(jìn)行meta分析。結(jié)果：納入15篇文獻(xiàn)，包含T2DM患者1 881例，其中聯(lián)合組941例，二甲雙胍單用組940例。結(jié)果顯示，聯(lián)合組更能有效降低血糖和糖化血紅蛋白，改善胰島素及血脂，但體質(zhì)指數(shù)無顯著差異；不良反應(yīng)方面，兩組在胃腸道事件發(fā)生率方面無顯著差異；但聯(lián)合組的水腫發(fā)生率略高于單用組。結(jié)論：聯(lián)合用藥效果優(yōu)于二甲雙胍單用，且安全性良好。

關(guān)鍵詞 2 型糖尿病 吡格列酮 二甲雙胍 meta分析

中圖分類號(hào)：R977.15 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）07-0029-08

Meta-analysis of the effectiveness of pioglitazone combined

with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus

LIU Qin*， LI Qing， LI Mengzhen， SHI Liwen， ZHANG Tingting， QIU Jiaxue**

（School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT Objective： The effectiveness and safety of pioglitazone combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM） were systematically reviewed. Methods： The related literatures were searched and collected from 7 databases including Cochrane Library， PubMed， EMbase， CBM， CNKI， VIP， WanFang Data. The final literatures were selected based on inclusion and exclusion criteria. Their quality was evaluated according to the Cochrane Collaborations tool for assessing risk of bias in randomized controlled trials and the data were measured using RevMan 5.2 software. Results： Fifteen studies were included involving in a total of 1 881 cases with T2DM （941 cases in combination therapy group and 940 in metformin mono-therapy group）. Meta-analysis results showed that the levels for blood glucose， HbA1c， insulin and HDL-C were more effectively improved in the combination therapy group， however， there were no significant differences in BMI as well as the incidence of gastrointestinal events. The incidence of edema is a little bit higher in combination therapy group than in mono-therapy group. Conclusion： The combination therapy of pioglitazone and metformin showed a better efficiency and was well tolerated.

KEY WORDS T2MD； pioglitazone； metformin； meta-analysis

2型糖尿?。═2DM）是以血糖升高為主要表現(xiàn)的慢性代謝紊亂綜合征，胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是該病的主要發(fā)病因素，常伴有脂質(zhì)代謝紊亂及肥胖癥；而治療措施主要是改變生活方式和藥理干預(yù)，加適當(dāng)?shù)墓?jié)食、運(yùn)動(dòng)，這其中又以口服降糖藥為主。二甲雙胍（metformin，Met）是一線口服降糖藥，主要增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗和血脂代謝[1]。吡格列酮（pioglitazone，Pio）通過激活受體來調(diào)節(jié)與葡萄糖和脂肪酸代謝有關(guān)的胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄[2]，改善胰島素敏感性。二者藥理作用機(jī)制不同，臨床常在單用二甲雙胍或吡格列酮均未達(dá)到理想降糖效果情況下，考慮聯(lián)合用藥以達(dá)到更好的降糖效果，且相比注射給藥，口服給藥大大增加了患者依從性。現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)亦證實(shí)了聯(lián)合用藥的有效性及安全性，但研究的質(zhì)量不一，個(gè)別結(jié)局指標(biāo)組間差異不明顯。這種背景下，本文對(duì)現(xiàn)有大量原創(chuàng)性臨床試驗(yàn)進(jìn)行meta分析，客觀評(píng)價(jià)吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍較單獨(dú)用藥治療T2DM的效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1） 研究設(shè)計(jì)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否采用分配隱藏及盲法，研究文獻(xiàn)為中文或英文全文文獻(xiàn)。

2） 研究對(duì)象。① 符合WHO或美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）診斷標(biāo)準(zhǔn)的T2DM患者；② 初診為T2DM或已診治療后血糖控制不佳但研究前有洗脫期的患者，種族、年齡、性別、病程不限；③ 無急性和慢性感染存在，排除藥物過敏者、有嚴(yán)重心腦血管、肝、腎、肺等疾病患者，以及妊娠、哺乳期婦女及其他不適宜者。

3） 干預(yù)措施。試驗(yàn)組使用吡格列酮與二甲雙胍聯(lián)合治療，輔以飲食和運(yùn)動(dòng)，不使用其他藥物；對(duì)照組單用二甲雙胍，其他和實(shí)驗(yàn)組一致，二組在基線水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

4） 結(jié)局指標(biāo)。主要指標(biāo)：空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）、餐后2 h胰島素（PINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、不良反應(yīng)發(fā)生率；次要指標(biāo)：血脂[甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]、體質(zhì)指數(shù)（BMI）。

5） 排除標(biāo)準(zhǔn)。① 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究；② 綜述性研究；③ 樣本資料描述不清：診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、臨床數(shù)據(jù)不完整（結(jié)局指標(biāo)較少、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)格式、單位無法計(jì)算最終統(tǒng)計(jì)指標(biāo)的）；④ 重復(fù)發(fā)表。

1.2 文獻(xiàn)檢索與篩選策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP、WanFang Data共7個(gè)數(shù)據(jù)庫；主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合，中文檢索詞：吡格列酮、二甲雙胍、2型糖尿?。挥⑽臋z索詞：pioglitazone、metformin、type 2 diabetes mellitus，時(shí)限為建庫至2013年9月，Cochrane Library檢索2013年第9期，并通過參考文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)追查。4名研究者平分兩組，根據(jù)納入與排除準(zhǔn)則獨(dú)立篩選并交叉核對(duì)，不同意見與第三方討論解決。以PubMed為例，檢索策略為：

#1 Pioglitazone[Title/Abstract]

#2 Metformin[Title/Abstract]

#3 diabetes[Title/Abstract] OR type 2 diabetes mellitus[Title/Abstract] OR typeⅡdiabetes mellitus[Title/Abstract] OR T2DM[Title/Abstract]

#4 combination[Title/Abstract] OR combine[Title/Abstract]

#5 Clinical Trial[Publication Type] OR Randomized Controlled Trial[Publication Type]

#6 #1 AND #2 AND #3 AND #4 AND #5

1.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane手冊(cè)“對(duì)隨機(jī)試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”（5.1.0）對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[3]。

1.4 數(shù)據(jù)提取與統(tǒng)計(jì)

自擬表格提取數(shù)據(jù)并由第二人復(fù)核，使用RevMan 5.2軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析。

采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性分析。當(dāng)P>0.1，I2<50%，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P≤0.1，I2≥50%，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，使之達(dá)到同質(zhì)后再使用固定效應(yīng)模型；若仍存在異質(zhì)性，數(shù)據(jù)從臨床意義角度能夠進(jìn)行合并者，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，計(jì)算其統(tǒng)計(jì)合并量并謹(jǐn)慎解釋結(jié)果。連續(xù)性變量的結(jié)局變量采用均數(shù)差（MD）表示，計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢(shì)比（OR）表示，采用95% CI，Z檢驗(yàn)，結(jié)果用P表示，P≤0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果在森林圖中列出[4]。

2 文獻(xiàn)篩選及評(píng)價(jià)結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，最終納入15篇，中文11篇[5-15]，英文4篇[16-19]。15篇均有聯(lián)合用藥與Met單獨(dú)用藥比較，其中6篇同時(shí)對(duì)聯(lián)合用藥與兩種藥品單獨(dú)用藥進(jìn)行比較，考慮數(shù)據(jù)較少且結(jié)局指標(biāo)不完整，本文只提取Met對(duì)照部分的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這樣，納入的研究根據(jù)研究對(duì)象可分為兩大類：一是治療后血糖控制不佳的T2DM患者經(jīng)過洗脫期（既進(jìn)行Met治療）隨機(jī)分為Met+Pio和Met+安慰劑兩組，觀察的是和安慰劑相比，Met基礎(chǔ)上加用Pio的療效；二是初診的T2DM患者直接分為Met 單藥治療組和聯(lián)合治療組。最終總共包含T2DM患者1 881例，其中聯(lián)合用藥941例，單獨(dú)用藥940例，基本特征見表1。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane手冊(cè)評(píng)價(jià)納入的研究質(zhì)量的結(jié)果：入選的15篇文獻(xiàn)中，英文文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，為高質(zhì)量文獻(xiàn)，兩篇對(duì)隨機(jī)以及盲法進(jìn)行了說明，4篇英文文獻(xiàn)都對(duì)數(shù)據(jù)完整性進(jìn)行了描述，詳細(xì)說明失訪和退出的情況；11篇中文研究是否存在選擇性報(bào)道偏倚和其他偏倚均不清楚，詳見表2。漏斗圖分析結(jié)果顯示各個(gè)研究基本對(duì)稱分布在基準(zhǔn)線兩側(cè)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較?。▓D2），可接受。

3 吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的meta分析結(jié)果

3.1 有效性

3.1.1 血糖

15個(gè)研究比較聯(lián)合與單用對(duì)FPG的影響，11個(gè)研究比較2hPG水平；兩組結(jié)果間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=97%，P<0.000 01），（I2=82%，P<0.000 01），均采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥降低血糖的效果更明顯[FPG：MD=-1.19，95% CI（-1.51，-0.87），Z=7.29；2hPG：MD=-1.31，95% CI（-1.92，-0.70），Z=4.23]（圖3）。

3.1.2 糖化血紅蛋白

13個(gè)研究比較對(duì)HbA1c的影響，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=57%，P=0.005），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥降低HbA1c效果更為明顯[MD=-0.87，95% CI（-0.98，-0.76），Z=15.37]（圖4）。

3.1.3 胰島素

10個(gè)研究比較對(duì)FINS的影響， 7個(gè)研究比較了PINS水平， 7個(gè)研究比較了HOMA-IR，三組各研究結(jié)果間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=80%，P<0.000 01）、（I2=86%，P<0.000 01）、（I2=91%，P<0.000 01），均采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥能更有效地降低胰島素水平、改善胰島素抵抗：[F1NS：MD=-3.05，95% CI（-3.85，-2.26），Z=7.52；PINS：MD=-8.27，95% CI（-10.98，-5.56），Z=5.98；HOMA-IR：MD=-1.57，95% CI（-2.33，-0.80），Z=4.03]（圖5、圖6）。

3.1.4 血脂

各有9篇研究比較對(duì)血脂的影響，其中中文文獻(xiàn)6篇[6，8，11-13，15]，英文文獻(xiàn)3篇[17-19]。結(jié)果顯示聯(lián)合用藥能更有效地升高HDL-C，對(duì)其他指標(biāo)的改善效果與二甲雙胍單獨(dú)用藥無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表3）。

3.1.5 體質(zhì)指數(shù)

6個(gè)研究比較對(duì)BMI的影響，各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=97%，P<0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥在對(duì)BMI影響與單獨(dú)用藥無顯著差異[MD=0.19，95% CI為（-0.63，1.58），Z=0.84]（圖7）。

3.2 安全性

用藥的不良反應(yīng)集中于胃腸道、水腫及低血糖等癥狀。7個(gè)研究描述了胃腸道反應(yīng)，6個(gè)研究描述水腫反應(yīng)，3個(gè)研究描述了低血糖反應(yīng)；三組中各研究結(jié)果間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=29%，P=0.21）、（I2=0%，P=0.56）、（I2=0%，P=0.72），均采用固定效應(yīng)模型結(jié)。結(jié)果顯示兩組在胃腸道和低血糖發(fā)生率方面無顯著差異：[胃腸道：OR=0.78，95% CI（0.52，1.18），Z=1.19；低血糖：OR=1.02，95% CI（0.27，3.79），Z=0.03]；而聯(lián)合組的水腫發(fā)生率略高于單獨(dú)組：[OR=2.12，95% CI（1.08，4.15），Z=2.19]（圖8）。3篇詳細(xì)描述不良事件發(fā)生率方面的英文文獻(xiàn)顯示[16-17，19]，兩組在不良事件整體發(fā)生率方面，主要的不良事件與用藥無關(guān)，有關(guān)的兩組也無顯著差異且均有良好的耐受性。

此外，3篇研究[9，14，16]報(bào)道丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（發(fā)生率分別為：實(shí)驗(yàn)組1/51、0/40、7/168，對(duì)照組1/51、1/40、21/160），2篇研究[17，19]報(bào)道感染（發(fā)生率分別為：實(shí)驗(yàn)組6/201、0/83，對(duì)照組9/209、1/86）和腹痛（發(fā)生率：實(shí)驗(yàn)組4/201、0/83，對(duì)照組7/209、1/86），2篇研究[9，14]報(bào)道白細(xì)胞減少（發(fā)生率分別為：實(shí)驗(yàn)組2/51、0/40，對(duì)照組1/51、1/40）；各有1篇文獻(xiàn)報(bào)道腹瀉、咽炎、頭疼、背痛、胃痛、惡心，無死亡報(bào)道。

4 討論與結(jié)論

本文結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組接受治療后，不論在降低血糖還是控制胰島素方面都要優(yōu)于同期對(duì)照組水平，但兩組血脂水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]二者作用機(jī)制不同，聯(lián)合用藥具有互補(bǔ)和協(xié)同作用[20]，有更強(qiáng)的降低胰島素抵抗和提高β細(xì)胞功能作用[5]，但尚未發(fā)現(xiàn)有藥代動(dòng)力學(xué)相互作用[21]。多數(shù)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥能有效控制血糖、糖化血紅蛋白和胰島素水平，或明顯降低其中部分指標(biāo)，對(duì)血脂代謝的影響不盡相同。吡格列酮治療的主要安全性問題是體液潴留，易造成水腫和體重增加[22]，而二甲雙胍減輕體重的作用可能與吡格列酮增加體重的作用在一定程度上相互抵消[23]，但是從本文的分析結(jié)果看，該種說法仍需進(jìn)一步臨床證據(jù)。有國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)提及，經(jīng)驗(yàn)表明，從小劑量開始用藥，不良反應(yīng)發(fā)生率非常低[24]；國(guó)外綜述研究亦肯定了聯(lián)合用藥的安全性與耐受[25]。Kaku等[19]的研究還顯示，吡格列酮具有抗炎和抗動(dòng)脈粥樣化的作用，可以進(jìn)一步降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。

本文分析結(jié)果無法排除以下因素的影響：① 無法認(rèn)為基線在各研究之間完全無差異，因此采用各指標(biāo)在試驗(yàn)前后的差值進(jìn)行meta分析，對(duì)于只給出基線與終值數(shù)據(jù)的研究，對(duì)其數(shù)據(jù)進(jìn)行二次統(tǒng)計(jì)處理。② 各研究間存在多種聯(lián)合用藥劑量搭配方式，且部分研究中試驗(yàn)組與對(duì)照組還存在給藥劑量差異[6，10，15，18]，各研究的療程也存在差異，由此可能帶來一定的異質(zhì)性。根據(jù)用藥劑量或療程嘗試亞組分析，未能明顯消除各研究間的異質(zhì)性，因此，存在異質(zhì)性的結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。此外，糖尿病為慢性病，治療目標(biāo)包括防止或延緩其并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者的生存質(zhì)量[26]，然而較長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)（1年以上）的數(shù)據(jù)較少，該方面的評(píng)價(jià)仍需更多證據(jù)。本研究中，納入的中文文獻(xiàn)均為小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，4篇英文文獻(xiàn)則具有多中心、大樣本的研究特點(diǎn)，合并這些研究并賦予相同的權(quán)值，會(huì)給meta分析結(jié)果帶來的一定的影響。此外，meta分析結(jié)論的權(quán)威性和科學(xué)性也是相對(duì)的[27]，藥物的臨床評(píng)價(jià)研究，需要多中心、多患者進(jìn)行長(zhǎng)期觀察，但限于實(shí)際情況，大規(guī)模臨床試驗(yàn)不易實(shí)施，而meta分析對(duì)各小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)與分析，在臨床藥學(xué)實(shí)踐中起到重要作用；通過meta分析還可發(fā)現(xiàn)一些新線索：本文研究得到的聯(lián)合用藥與單獨(dú)用藥對(duì)血脂指標(biāo)影響的結(jié)果與部分單個(gè)臨床研究的結(jié)果存在差異，可為進(jìn)一步開展臨床研究或改善治療方案提供循證依據(jù)[28]。

綜上所述，吡格列酮與二甲雙胍聯(lián)合用藥較單用二甲雙胍能更有效地控制胰島素與血糖水平，安全性良好，可作為在治療2型糖尿病比較可靠的選擇之一。

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（收稿日期：2014-01-13）

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