曹艷紅，李占海，苗鵬飛，劉世芳

目前認(rèn)為，動(dòng)脈硬化既是一種炎癥性疾病［1］，也是氧化－抗氧化失衡的血管重建過程。機(jī)體為了對(duì)抗上述作用而產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)和一系列炎癥反應(yīng)［2，3］。國(guó)外已進(jìn)行了一系列有關(guān)抵抗素、總抗氧化能力（total antioxidative capability，TAOC）與動(dòng)脈硬化關(guān)系的研究，而有關(guān)TAOC、抵抗素與老年原發(fā)性高血壓（EH）患者大動(dòng)脈僵硬度的關(guān)系國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究較少。本研究通過檢測(cè)126例EH 患者血漿TAOC水平、血清抵抗素水平、臂－踝脈搏波傳導(dǎo)速度（ankle－brachial pulse wave velocity，baPWV）及頸動(dòng)脈內(nèi)膜－中層厚度（carotid intimal－medial thickness，CIMT），以探討EH 患者血漿TAOC、血清抵抗素與大動(dòng)脈僵硬度的關(guān)系，為預(yù)防和減少繼發(fā)性損傷及并發(fā)癥提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2011年5月—2012年5 月在山西省大同市第五人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院和門診就診的126例EH 患者（年齡≥65歲），其中男92例，女34例，年齡65歲～88歲（76.2歲±7.4歲）。所有入選患者均符合《中國(guó)高血壓防治指南2010》診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除繼發(fā)性高血壓、冠心病、腦卒中、糖尿病、甲狀腺疾病、嚴(yán)重肝腎功能異常、近期發(fā)生急性感染、長(zhǎng)期口服抗氧化劑等患者。對(duì)照組為同期健康非EH 老年人96名，其中男73名，女23名，年齡75.1歲±7.6歲。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 記錄入選者的一般資料，包括性別、年齡、身高、體重、吸煙史、飲酒史，并計(jì)算體重指數(shù)（body mass index，BMI）。其中吸煙史是超過10年的煙齡，平均每日吸煙量超過10支；飲酒的標(biāo)準(zhǔn)為每日飲用酒量男性＞25g，女性＞15g。

1.2.2 血壓測(cè)定 受試者安靜休息5min，采用校準(zhǔn)的汞柱式血壓計(jì)即標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格袖帶進(jìn)行連續(xù)2次右上臂肱動(dòng)脈血壓測(cè)量，每次間隔1min～2min，取平均值為記錄值。如兩次測(cè)得的收縮壓或舒張壓讀數(shù)相差≥5 mmHg，則相隔2min再次測(cè)量，然后取3次讀數(shù)的平均值，作為最后的收縮壓和舒張壓。

1.2.3 血 漿TAOC 濃度 測(cè) 定 空 腹12h 后 采 集 肘靜脈血2 mL，置于肝素抗凝管內(nèi)，4 ℃低溫離心（3 000r／min）后取上層血漿于－80℃凍存，采用化學(xué)發(fā)光法定量檢測(cè)血漿TAOC濃度，試劑盒購于上海杰美基因醫(yī)藥有限公司。

1.2.4 血清抵抗素水平測(cè)定 采集空腹肘靜脈血5 mL，4 ℃低溫離心（3 000r／min）后取上層血清于－80℃凍存，血清抵抗素濃度采用酶聯(lián)免疫吸附法（美國(guó)ADL公司ELISA 試劑盒）測(cè)定，所有樣本的檢測(cè)均為同一批次完成。試劑盒抗體為特異的鼠抗人抵抗素IgG，最小可測(cè)濃度為0.01μg／L，批內(nèi)差異＜5%。

1.2.5 動(dòng)脈硬化指標(biāo)baPWV 的測(cè)定 采用日本科林VP－1000動(dòng)脈硬化自動(dòng)測(cè)量?jī)x測(cè)量大動(dòng)脈僵硬度，受檢者取仰臥位，雙手手心向上置于身體兩側(cè)，保持正常呼吸并全身放松，選用合適的袖帶縛于雙側(cè)上臂及雙下肢踝部，上臂袖帶氣囊標(biāo)志處對(duì)準(zhǔn)肱動(dòng)脈，袖帶下緣距肘窩橫紋2cm～3cm，下肢袖帶氣囊標(biāo)志處位于下肢內(nèi)側(cè)，袖帶下緣距內(nèi)踝1cm～2cm，將心電感應(yīng)器置于心前區(qū)，啟動(dòng)脈搏波傳導(dǎo)速度測(cè)定裝置，待屏幕顯示波形穩(wěn)定、實(shí)時(shí)測(cè)定變異率＜5.0%后，點(diǎn)擊確定鍵采集數(shù)據(jù)，取左、右baPWV 的均值為最后所測(cè)值。

1.2.6 頸動(dòng)脈CIMT 的測(cè)定 采用Philip iE33彩色多普勒超聲儀，測(cè)量距頸總動(dòng)脈分叉1cm 處頸總動(dòng)脈內(nèi)膜－中層厚度，以CIMT≥1.0mm 作為頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.7 其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的測(cè)定 入選患者空腹12h后采集肘靜脈血，采用全自動(dòng)生化儀測(cè)定超敏C 反應(yīng)蛋白（hsCRP）、肌酐、空腹血糖、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，正態(tài)分布連續(xù)變量組間比較采用t 檢驗(yàn)或單因素方差分析，非正態(tài)分布資料應(yīng)用非參數(shù)檢驗(yàn)，分類變量采用χ2檢驗(yàn)。兩兩相關(guān)分析采用Pearson 相關(guān)分析以及偏相關(guān)分析，多因素分析采用多元逐步回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較 兩組患者在年齡、性別構(gòu)成比、吸煙、飲酒、BMI、血脂、血糖、血肌酐等情況方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。EH 組血漿TAOC 顯著降低，血清抵抗素、hsCRP、baPWV 水平明顯升高，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05或P ＜0.01）。詳見表1。

表1 兩組一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較

2.2 血漿TAOC 與動(dòng)脈硬化相關(guān)關(guān)系 在校正年齡、hsCRP作偏相關(guān)分析結(jié)果顯示，EH 組血漿TAOC與baPWV 呈負(fù)相關(guān)（r ＝－0.461，P ＜0.05）。

2.3 血清抵抗素與動(dòng)脈硬化相關(guān)關(guān)系 EH 組血清抵抗素水平與CIMT、baPWV 呈正相關(guān)（r ＝0.335，P＜0.05；r ＝0.418，P ＜0.01），且CIMT、baPWV 與收縮壓、舒張壓、脈壓、抵抗素均呈正相關(guān)。偏相關(guān)分析：調(diào)整性別、收縮壓、舒張壓、BMI、TG 后，EH 組中血清抵抗素水平仍與baPWV、CIMT 呈正相關(guān)（r ＝0.236，P ＜0.01；r＝0.210，P ＜0.05）。詳見表2～表4。

表2 血清抵抗素與其他指標(biāo)的相關(guān)性（r 值）

表3 baPWV 與其他指標(biāo)的相關(guān)性（r 值）

表4 CIMT 與其他指標(biāo)的相關(guān)性（r 值）

2.4 多元逐步回歸分析（見表5） 在EH 組以baPWV為應(yīng)變量，以TAOC、抵抗素、收縮壓、舒張壓、BMI、腰圍、性別為自變量進(jìn)行多元逐步回歸，收縮壓、TAOC、抵抗素進(jìn)入回歸模型。表明EH 患者血清TAOC、抵抗素濃度是影響baPWV 的相關(guān)因素。

表5 EH 組baPWV 多元逐步回歸分析

3 討 論

EH 的確切發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，但許多研究證實(shí)氧化與抗氧化失衡、氧化應(yīng)激的發(fā)生以及炎性細(xì)胞因子參與的血管炎癥反應(yīng)等均與高血壓病及其靶器官損害密切相關(guān)。

TAOC代表了一個(gè)體系內(nèi)的各種抗氧化大分子、小分子和酶的總體水平，是機(jī)體抗氧化應(yīng)激損傷的一個(gè)重要指標(biāo)，反映了各抗氧化物之間的相互聯(lián)系和協(xié)同保護(hù)作用。在特殊病理情況下機(jī)體內(nèi)TAOC 下降［4］，疾病的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體抗氧化能力相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)抗氧化能力與心血管疾病有著密切關(guān)系。

抵抗素是一種新發(fā)現(xiàn)的炎癥因子，最先由Steppan等［5，6］發(fā)現(xiàn)，它是由脂肪組織分泌的一種具有胰島素抵抗作用的蛋白，有研究表明人抵抗素主要由外周單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌，而且與許多炎癥因子（如腫瘤壞死因子、白介素－6、黏附分子－1、hsCRP等）密切相關(guān)。抵抗素可能參與血壓和內(nèi)皮細(xì)胞功能調(diào)節(jié)。在動(dòng)脈血管低水平炎癥狀態(tài)下，單核巨噬細(xì)胞活化分泌大量的抵抗素，而增加抵抗素反過來又啟動(dòng)炎癥信號(hào)通路，激活血管壁的細(xì)胞成分，導(dǎo)致內(nèi)皮功能失調(diào)，繼而凝血系統(tǒng)激活，致脂質(zhì)沉積、血栓形成、粥樣斑塊形成、管壁增厚，血管僵硬度增加。動(dòng)脈彈性能夠敏感的反映早期血管病變情況，而在高血壓早期即存在動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能的改變并常伴有炎癥反應(yīng)。已有研究表明，血清抵抗素水平在高血壓患者中明顯升高［7］。

機(jī)體抗氧化能力的下降、氧化與抗氧化失衡，導(dǎo)致活性氧（ROS）產(chǎn)生過多。越來越多的證據(jù)表明ROS包括超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基等，對(duì)高血壓及其引起的靶器官損害均起重要作用。ROS 作為信使參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，影響細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)血管緊張度，誘導(dǎo)血管壁炎癥反應(yīng)和血管重塑，參與高血壓進(jìn)展。除過量的ROS生成外，抗氧化能力的下降也參與了高血壓患者的氧化應(yīng)激損傷過程。Khullar等［8］報(bào)道EH 患者血漿內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)如谷胱甘肽S－轉(zhuǎn)移酶等明顯低于血壓正常者，并且與舒張壓呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，老年EH 患者TAOC 與對(duì)照組比較顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。這與多數(shù)學(xué)者的研究結(jié)果一致［9，10］。

動(dòng)脈彈性減退是包括高血壓在內(nèi)的許多心血管危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的血管性疾病。研究表明，高血壓早期就有動(dòng)脈（大動(dòng)脈和小動(dòng)脈）結(jié)構(gòu)和功能改變［11］。脈搏波波速（PWV）是主要反映動(dòng)脈僵硬度、彈性和順應(yīng)性的指標(biāo)，其數(shù)值越大，動(dòng)脈的擴(kuò)張性越差，僵硬度越高，彈性就越差。baPWV 反映大動(dòng)脈和中動(dòng)脈系統(tǒng)的彈性狀態(tài)，此值增大提示大動(dòng)脈和外周動(dòng)脈的僵硬度增加。PWV 是動(dòng)脈硬化性心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究顯示，老年高血壓組baPWV 顯著高于對(duì)照組，且在老年高血壓患者中血清抵抗素水平與baPWV 呈正相關(guān)，提示抵抗素可能參與了老年高血壓患者動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能異常的形成過程。此研究結(jié)果與Shin等［12］研究結(jié)果基本一致，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)血清抵抗素濃度與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度呈獨(dú)立正相關(guān)。本研究進(jìn)一步相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)血漿TAOC 與baPWV 呈負(fù)相關(guān)，提示TAOC降低可能參與動(dòng)脈血管功能受損過程，導(dǎo)致動(dòng)脈彈性下降，并且在早期動(dòng)脈硬化的早期發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。

目前，關(guān)于抵抗素影響血管彈性的機(jī)制尚不明確，可能與其參與血管炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈硬化形成的潛在致炎作用有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素在單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中表達(dá)豐富，而這類細(xì)胞在炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化中扮演重要角色。Kawanami等［13］研究發(fā)現(xiàn)抵抗素可引起黏附分子的表達(dá)增加，上調(diào)單核細(xì)胞趨化因子－1，并通過激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇－3激酶通路促進(jìn)平滑肌增殖，最終促進(jìn)動(dòng)脈血管硬化，參與高血壓發(fā)生發(fā)展。因此，推測(cè)抵抗素可能通過介導(dǎo)血管炎性反應(yīng)來影響高血壓患者的血管彈性，具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，老年高血壓患者中血清抵抗素水平增高，與baPWV、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度呈正相關(guān)，血漿TAOC水平降低，與baPWV 呈負(fù)相關(guān)。提示血漿TAOC、血清抵抗素均與老年高血壓患者血管硬化程度相關(guān)，因此認(rèn)為對(duì)于老年高血壓患者，在有效降壓的同時(shí)加強(qiáng)抗炎抗氧化治療是十分必要的。

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