彭坤 王京凱 李晗

琥珀酸美托洛爾（Metoprolol Succinate，1），化學名為（±）-1-異丙氨基-3-[4-（2-甲氧乙基）苯氧基]-2-丙醇琥珀酸鹽，是英國阿斯利康公司研制的β1受體阻滯劑，新型琥珀酸美托洛爾緩釋片于1986年在歐美上市，商品名為倍他樂克。琥珀酸美托洛爾的選擇性是劑量依賴的，緩釋片血藥濃度的峰值明顯低于同劑量的普通平片，使得該劑型有相對更高的β1受體選擇性。美托洛爾無β受體激動作用，幾乎無膜激活作用。在治療劑量上，美托洛爾對支氣管平滑肌的收縮作用弱于非選擇性的β受體阻滯劑，該特性使之能與β2受體激動劑合用，治療有支氣管哮喘或其他明顯的阻塞性肺病的患者。美托洛爾對胰島素釋放及糖代謝的影響小于非選擇性β受體阻滯劑，因而也可用于糖尿病患者。正是由于這么多的優(yōu)勢，美托洛爾已迅速被廣大臨床醫(yī)生接受，成為全球目前使用最為廣泛的β受體阻滯劑，是治療高血壓、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用藥物之一[1-10]。

1 材料與方法

1.1 一般資料 琥珀酸美托洛爾（1）的合成方法報道較多[11-16]，綜合來看主要分以下兩種：一是以乙?；?-[4-（2-甲氧基乙基苯氧基）]-1，2-環(huán)氧丙烷為起始物料反應，最后經(jīng)過催化氫化得到美托洛爾堿，再與琥珀酸反應可以得到產(chǎn)品[17]。本方法中的制備工藝雖然較簡單，只需一步反應即可得到美托洛爾堿，但起始物料1，2-環(huán)氧-3-[4-（1-乙?；?2-甲氧基乙基苯氧基）]-丙烷無法直接購得，需要自制。二是以對甲氧基乙基苯酚為起始物料，通過與環(huán)氧氯丙烷、異丙胺、琥珀酸反應生成琥珀酸美托洛爾[17-19]。方法中描述的制備工藝在較多文獻中采用，但工藝中使用四丁基溴化銨、聚乙二醇等相轉移催化劑，實驗操作繁瑣；且工藝中使用二氯甲烷等溶劑，產(chǎn)生大量廢液，不易回收，污染環(huán)境，增加生產(chǎn)成本。

本研究參照上述方法，對現(xiàn)有的琥珀酸美托洛爾制備工藝進行改進，其合成路線見圖1，以對甲氧基乙基苯酚（2）為原料，在氫氧化鈉作用下與環(huán)氧氯丙烷取代生成3-[4-（2-甲氧乙基-苯氧基]-1，2-環(huán)氧丙烷（3），再在異丙醇中與異丙胺開環(huán)加成得到1-異丙氨基-3-[4-（2-甲氧乙基）-苯氧基]-2-丙醇（4），即美托洛爾，最后與琥珀酸反應生成琥珀酸美托洛爾（1），總收率約55%。

1.2 儀器與試劑 DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限公司）；YP2102電子天平（上海光正醫(yī)療儀器有限公司）；EYELA N-1100型旋轉蒸發(fā)儀（日本東京理化）；Agilent 1260型高效液相色譜儀（美國安捷倫）。對甲氧基乙基苯酚（浙江普洛醫(yī)藥可以有限公司，工業(yè)級）；氫氧化鈉（天津市廣成化學試劑有限公司，分析純）；環(huán)氧氯丙烷（國藥集團試劑有限公司，分析純）；異丙醇（常州市先正化工有限公司，分析純）；異丙胺（天津市科密歐化學試劑有限公司，分析純）；乙酸乙酯（天津市廣成化學試劑有限公司，分析純）；無水乙醇（天津市博迪化工股份有限公司，分析純）；琥珀酸（天津大茂化學試劑廠，分析純）。

1.3 琥珀酸美托洛爾的合成路線圖 見圖1。

圖1 琥珀酸美托洛爾的合成路線

1.4 實驗過程

1.4.1 3-[4-（2-甲氧乙基）-苯氧基]-1，2-環(huán)氧丙烷的制備 向反應瓶中加入氫氧化鈉（8.8 g，0.22 mol）和純化水（100 mL），固體溶解后加入（2）（30.4 g，0.2 mol），充分溶解后，滴加環(huán)氧氯丙烷（24.05 g，0.26 mol），滴加完畢加熱至80 ℃，反應半小時。反應完畢后停止加熱冷卻至室溫。加入乙酸乙酯（100 mL×2）萃取，合并有機層，純化水（200 mL×2）洗滌有機層，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮得到油狀物（3）（38.7 g，收率92.9%），直接用于下步反應。

1.4.2 1-異丙氨基-3-[4-（2-甲氧乙基）-苯氧基]-2-丙醇的制備 將（3）（38.7 g，0.18 mol）和異丙醇（100 mL）加入反應瓶中，充分攪拌溶解，滴加異丙胺（53.7 g，0.91 mol），滴畢升溫回流攪拌2 h。反應完畢后停止加熱，冷卻至室溫。減壓蒸餾得到濃縮液，后加入乙酸乙酯（200 mL）攪拌至完全溶解，加入18%鹽酸調(diào)至弱酸性，加純化水萃取，保留水相。在攪拌條件下向水相中加入飽和氫氧化鈉溶液，調(diào)至溶液呈弱堿性。經(jīng)乙酸乙酯（100 mL×2）萃取，合并有機層，純化水（200 mL×2）洗滌有機層，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，后經(jīng)減壓蒸餾得到油狀物（4）（38.7 g，收率77.9%），直接用于下步反應。

1.4.3 琥珀酸美托洛爾的制備 稱取琥珀酸（9.8 g，0.083 mol）加至乙醇（100 mL）中，60 ℃下攪拌溶解，將（4）（38.7 g，0.14 mol）和乙醇（100 mL）加入反應瓶中并攪拌溶解，加熱至40 ℃，滴加琥珀酸的乙醇溶液到反應液中，滴畢，升溫至回流繼續(xù)反應2 h。反應完后，降至室溫攪拌析晶。析晶完畢后，用布氏漏斗抽濾，得到白色晶體，80 ℃烘干，最終得到（1）（36.0 g，收率 76.1%），mp135~138 ℃（文獻 [11]：136~138 ℃）。純度≥99%，色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的C18柱250 mm×4.6 mm，ф5 μm；流動相：稱取乙酸銨1.9 g溶解于810 mL純化水中，加磷酸13 mL，冰醋酸10 mL攪拌均勻，再加入三乙胺1.2 mL，攪拌均勻，用0.45 μm濾膜過濾后，與乙腈19 0mL混合均勻，脫氣備用；流速為1.2 mL/min；檢測波長265 nm；柱溫 30 ℃；進樣量 20 μL。MS-ESI（m/z）：268[M+H]+；1H NMR（DMSO-d6）δ： 7.13（d， 2H）， 6.85（d， 2H）， 3.97（m， 1H）， 3.89（m， 2H）， 3.47（t， 2H），3.23（s， 3H）， 2.98（m， 1H）， 2.87（dd， 1H）， 2.73（t，2H）， 2.71（m， 1H）， 2.26（s， 4H）， 1.09（d， 6H）。

2 結果

依照上述方法，投入起始物料（2）30.4 g試驗，制得中間體（3）38.7 g，收率92.9%；進而制得中間體（4）38.7 g，收率77.9%；最后與琥珀酸反應生成（1）（琥珀酸美托洛爾）36.0 g，收率76.1%，總收率55.1%（以起始物料0.2 mol計算），純度≥99%（以面積歸一化法計算純度）。

3 討論

目前，琥珀酸美托洛爾的合成方法大都存在產(chǎn)物純度低，收率低，操作步驟繁瑣，所用試劑毒性較大產(chǎn)生大量廢液等問題。參考文獻[12]中所述方法采用乙?；?-[4-（2-甲氧基乙基苯氧基）]-1，2-環(huán)氧丙烷為起始物料，一步反應制得美托洛爾，雖然較為簡便，但此原料無法直接購得，需要自制，成本相對較高。參考文獻[6]中使用氫化鈉、甲醇鈉、苯、氯仿等高毒性試劑，存在安全隱患。在重復參考文獻[10]中所述方法時，得到產(chǎn)物無法達到文獻中的收率和純度。

本研究在上述現(xiàn)有方法的基礎上，通過大量試驗，克服各方法中的缺點，摸索出一種琥珀酸美托洛爾新的合成方法。本方法操作簡便，條件溫和，各步中間體為油狀物，無需固化烘干可直接用于下步投料，且盡量采用水、乙酸乙酯等低毒性試劑作為反應溶劑，同時又提高了收率，得到高純度的產(chǎn)品，所得琥珀酸美托洛爾純度在99%以上，總收率約55%，適合工業(yè)化綠色生產(chǎn)。

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