何　煒王全玉劉　燕陳雪霽王　娜郝　彤藺　強(qiáng)李小敏任小滄

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·綜述·

Notch1和c-Met在結(jié)腸癌發(fā)病中的作用

何煒1王全玉2劉燕3陳雪霽2王娜4郝彤5藺強(qiáng)2李小敏5任小滄2

【提要】結(jié)腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)生和發(fā)展受多方調(diào)控?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌對(duì)現(xiàn)有的大部分化療具有耐受性。故闡明結(jié)腸癌致病因素及其相關(guān)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)以及新型抗腫瘤藥物具有重大的社會(huì)意義。本文綜述Notch1和c-Met在結(jié)腸癌發(fā)病中的作用，旨在為后期研究提供理論依據(jù)。

Notch1；c-Met；結(jié)腸癌；腫瘤

結(jié)腸癌（colon cancer）是一種常見的消化道惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著人類健康，在發(fā)達(dá)國(guó)家其死亡率位居前三位。中國(guó)的結(jié)腸癌發(fā)病率和死亡率逐年增加，5年生存率僅為50%左右。研究發(fā)現(xiàn)年輕人（尤其30周歲以下的患者）結(jié)腸癌的侵襲能力更強(qiáng)，預(yù)后更差。目前根治性切除手術(shù)加常規(guī)術(shù)后化療是結(jié)腸癌綜合治療的有效手段之一，但常規(guī)化療藥物具有明顯的毒副作用，加之晚期患者身體耐受性差，依從性也較低，因此臨床治療效果受到很大影響［1-5］。由于腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一種多步驟、多階段、多基因參與的復(fù)雜過程，因此確定結(jié)腸癌的致病因素及相關(guān)機(jī)制，尋找臨床療效高、毒副作用低的抗腫瘤藥物，是科研工作者和醫(yī)務(wù)人員的當(dāng)務(wù)之急。研究顯示：Notch1和c-Met在結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，現(xiàn)綜述如下。

一、Notch1在結(jié)腸癌及其它腫瘤發(fā)病中的作用

1.Notch概述

Notch信號(hào)通路是一種進(jìn)化上高度保守的細(xì)胞間相互作用的信號(hào)傳導(dǎo)通路，由Notch受體、Notch配體（DSL蛋白）、CSL（CBF-1，Suppressorof hairless，Lag的合稱）DNA結(jié)合蛋白、其他的效應(yīng)物和Notch的調(diào)節(jié)分子等組成，是調(diào)控腸道干細(xì)胞功能的信號(hào)傳導(dǎo)通路之一［6］。Notch基因于1919年在果蠅體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，其功能缺失可造成果蠅的殘翅。20世紀(jì)80年代中期，Artavanis Tsakonas研究組首次克隆了該基因。Notch基因編碼的單鏈跨膜受體蛋白分子量約300 KD，由2 753個(gè)氨基酸組成，Notch基因的編譯產(chǎn)物可以產(chǎn)生由180 KD（包含大部分胞外區(qū)）和120 KD（包含跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)）多肽段構(gòu)成的異二聚體。在哺乳動(dòng)物中共發(fā)現(xiàn)4類Notch基因，分別編碼4種Notch受體（Notch 1-4），其中Notch1與腫瘤的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系緊密。此外還發(fā)現(xiàn)有5種能與之結(jié)合的Notch配體，分別是Delta-like1、3、4、Jagged1和Jagged2。Notch是一種跨膜異（源）二聚體受體，生理?xiàng)l件下Notch配體通過與受體結(jié)合，啟動(dòng)Notch信號(hào)途徑，利用α-分泌酶和γ-分泌酶進(jìn)行一系列酶促裂解反應(yīng)，導(dǎo)致Notch裂解后釋放Notch1受體胞內(nèi)區(qū)（Notch-1 intracellulardomain，Nicd）；Nicd由胞漿轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，通過連接普遍存在的轉(zhuǎn)錄因子、CBF1等調(diào)控Hes和Herp基因的最初表達(dá)［7］。Notch通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等方式，影響腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移，該信號(hào)通路在人類多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中都起著重要的作用，是腫瘤研究的新熱點(diǎn)［8］。

2.Notch1與腫瘤

Notch1是一類跨膜蛋白，參與調(diào)控組織和器官細(xì)胞的增殖與凋亡，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，在全身多種腫瘤中均有表達(dá)［9-10］。

Notchl的異常在不同腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中所起的作用并不相同，表現(xiàn)為促癌和抑癌兩種作用，而多數(shù)情況下表現(xiàn)為致癌作用。研究［11］顯示：50%的急性淋巴細(xì)胞性白血?。═-ALL）存在Notch1基因的突變，影響了胞外段及跨膜區(qū)的異二聚體亞單位，導(dǎo)致胞外段容易斷裂，故Notch1被認(rèn)為是T-ALL中重要的致癌基因。另外，小鼠動(dòng)物模型的相關(guān)研究也表明：Notch1基因的激活可誘發(fā)乳腺腫瘤［12］。據(jù)報(bào)道，下調(diào)Notch1能夠抑制胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增加細(xì)胞凋亡，并降低細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力［13］；腦膠質(zhì)瘤的相關(guān)研究表明：Notch1和配體Jaggedl及Delta1等分子高表達(dá)，下調(diào)上述分子可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖［14］。

抑癌作用方面，Notch1在皮膚癌中表現(xiàn)為抑癌基因，可抑制角化細(xì)胞的生長(zhǎng)及分化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［15］顯示，老鼠真皮Notch1部分功能缺失導(dǎo)致角化細(xì)胞增生，最終造成基底細(xì)胞呈瘤樣生長(zhǎng)而形成癌。另外，食管癌的研究顯示：食管鱗癌組織中Notch1呈現(xiàn)低蛋白表達(dá)，進(jìn)一步研究結(jié)果表明，Notch1胞內(nèi)段的引入能引起食管癌EC9706細(xì)胞增殖受到抑制，并使得細(xì)胞周期靜止在G0/G1期，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［16］。無論Notch1表現(xiàn)為是促癌作用還是抑癌作用，其在多種腫瘤細(xì)胞中的作用機(jī)制尚未完全闡明，需要進(jìn)行更深入的研究。

3.Notch1在結(jié)腸癌發(fā)病中的作用

Notch信號(hào)通路受體與配體在多種惡性腫瘤中表達(dá)具有兩面性，在結(jié)腸癌中表達(dá)是升高的［17］。在結(jié)腸腺癌中，Hathl（受HES1轉(zhuǎn)錄抑制的靶基因）的表達(dá)下降，結(jié)腸癌體外培養(yǎng)細(xì)胞系中Hathl的異源表達(dá)顯著降低了細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖能力，提示Notch活性在結(jié)腸癌中是增強(qiáng)的［18］。Natarajan等［19］通過對(duì)結(jié)腸癌中β-連環(huán)蛋白和Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（Nicd）的共定位研究發(fā)現(xiàn)，Notch1信號(hào)通路在激活細(xì)胞周期蛋白D1介導(dǎo)的細(xì)胞增殖中發(fā)揮著作用；另有報(bào)道［20］，通過對(duì)大腸癌中的Notch1的表達(dá)與分化程度和腫瘤之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，Notch1在腫瘤組織中的表達(dá)高于臨近的正常組織和正常組織。然而通過對(duì)HT29和SW 620培養(yǎng)和誘導(dǎo)分化，檢測(cè)到Notch1的表達(dá)明顯減少，說明Notch1的表達(dá)與結(jié)直腸癌的癌變密切相關(guān)，可能起致癌作用。研究發(fā)現(xiàn)［21］，Notch-1在結(jié)腸隱窩增殖細(xì)胞中高水平表達(dá)，激活Notch-1信號(hào)通路可以降低隱窩細(xì)胞的分化能力并促進(jìn)干細(xì)胞的增殖。Notch基因的存在不僅在促進(jìn)或抑制腫瘤細(xì)胞增殖方面起作用，還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。研究［22］發(fā)現(xiàn)，建立結(jié)腸癌細(xì)胞系，敲除Notch基因可減少結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖并促進(jìn)凋亡，降低集落生成，而Notch信號(hào)過度表達(dá)，則可產(chǎn)生相反的作用。研究發(fā)現(xiàn)，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）存在于包括乳腺癌、食管癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等多種上皮來源的腫瘤中，與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。下調(diào)Notch-1信號(hào)通路可抑制TGF-β誘導(dǎo)的食管鱗狀癌細(xì)胞EMT，降低食管鱗狀癌細(xì)胞的增殖及侵襲能力；另有研究表明轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）和Notch信號(hào)通路調(diào)節(jié)自我更新的干細(xì)胞和細(xì)胞命運(yùn)決定中發(fā)揮重要作用，兩種途徑都參與胃腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移［23-25］。

二、c-M et在結(jié)腸癌及其它腫瘤發(fā)病中的作用

1.c-Met概述

c-Met是1984年Cooper等在研究人骨肉瘤（MNNGHos）細(xì)胞系時(shí)，用N-甲基-N-硝基-N-亞硝基胍（MNNG）誘導(dǎo)人骨肉瘤（HOS）細(xì)胞株克隆的一個(gè)具有轉(zhuǎn)化活性的基因片段，其表達(dá)產(chǎn)物是具有TPK活性的跨膜蛋白。作為唯一一個(gè)已知的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）的高親和力受體，c-Met原癌基因選擇性地表達(dá)在人類的某些上皮組織，如正常的肝臟細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、造血細(xì)胞、甲狀腺和消化道上皮細(xì)胞等。c-Met高表達(dá)于多種人類腫瘤，與惡性腫瘤的產(chǎn)生、進(jìn)展以及侵襲和轉(zhuǎn)移之間有著密切的聯(lián)系［26］。

2.c-M et與腫瘤

腫瘤細(xì)胞中存在許多可以激活c-Met的分子機(jī)制，其中最常見的方式是通過HGF和c-Met結(jié)合發(fā)揮作用。HGF和c-Met結(jié)合導(dǎo)致受體自身磷酸化，增強(qiáng)了c-M et酪氨酸激酶的活性，導(dǎo)致多種底物蛋白的酪氨酸磷酸化［27］。c-Met也可以不依賴HGF而被激活，特別是通過過度表達(dá)而產(chǎn)生異常活化。c-M et蛋白的高表達(dá)可能是由于c-Met基因的擴(kuò)增、轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)或轉(zhuǎn)錄后機(jī)制［28］。異常的蛋白加工或者正常負(fù)調(diào)節(jié)物的缺失也可以促使Met持續(xù)活化和腫瘤形成。成熟的Met蛋白由α和β亞單位組成的，是由單鏈前體通過蛋白酶裂解形成。在結(jié)腸癌LOVO細(xì)胞系，由于翻譯后加工機(jī)制缺陷使得轉(zhuǎn)錄的不正常，c-M et以單鏈前體的形式存在于細(xì)胞表面而具有持續(xù)的酪氨酸激酶活性［29］。大量研究表明［30-31］，許多惡性腫瘤中存在HGF/c-Met共同表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的增殖、分化和轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞可通過釋放多種細(xì)胞因子來刺激臨近成纖維細(xì)胞釋放HGF，隨后HGF與c-Met特異性結(jié)合，可誘導(dǎo)c-Met受體蛋白發(fā)生異構(gòu)化，激活受體胞內(nèi)蛋白激酶結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸蛋白激酶（PTK）。同時(shí)HGF還破壞細(xì)胞鏈接，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移?？梢奌GF和c-Met的表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

c-Met可能通過以下方式參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展：①調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡。c-M et蛋白可激活PTK使PI3K磷酸化，進(jìn)而與其靶蛋白結(jié)合，分別催化PI-3、PI-4和5-P3生成，進(jìn)一步可激活PKC，啟動(dòng)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而調(diào)控細(xì)胞增殖。②促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲。HGF/c-Met可作用于細(xì)胞骨架的肌動(dòng)蛋白，調(diào)控細(xì)胞的外形、運(yùn)動(dòng)，增加胞外基質(zhì)的降解、減弱細(xì)胞之間的粘附力，從而增加了一些腫瘤細(xì)胞的遷移力和侵襲力。③誘導(dǎo)腫瘤血管新生。血管新生是原發(fā)性腫瘤細(xì)胞生成、增殖必不可少的，同時(shí)也是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的途徑之一。研究［25］發(fā)現(xiàn)，HGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面的c-Met受體結(jié)合激活受體酪氨酸激酶，使得β亞基磷酸化，通過PI3K和MAPK通路促進(jìn)血管生成因子IL-8和VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）的上調(diào)，促使腫瘤組織血管生成［32-33］。

3.c-Met在結(jié)腸癌發(fā)病中的作用

李靜喆等［34］研究了選擇性c-M et磷酸化抑制劑NK 4對(duì)體外培養(yǎng)的結(jié)腸癌細(xì)胞株LoVo細(xì)胞增殖與凋亡的影響，以及MEK/ERK信號(hào)通路相關(guān)蛋白的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：NK4可能通過阻斷ERK通路活性從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)凋亡。另有研究［35］報(bào)道，通過體外觀察SU11274對(duì)不同結(jié)腸癌細(xì)胞系c-Met磷酸化的抑制作用，發(fā)現(xiàn)SU11274對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞系細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活有顯著抑制作用，且存在時(shí)間和劑量依賴性。Singh等［36］研究發(fā)現(xiàn)，c-Met參與絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）級(jí)聯(lián)中MEK/ERK信號(hào)通路，在結(jié)腸癌的生長(zhǎng)和凋亡過程中發(fā)揮著作用。MAPK使轉(zhuǎn)錄細(xì)胞因子（transcription cell factor，TCF）和血清反應(yīng)因子（serum response factor，SPF）磷酸化，它們與細(xì)胞核基因啟動(dòng)子中的順式作用元件形成三元復(fù)合物而啟動(dòng)相應(yīng)核基因的表達(dá)，引起細(xì)胞增殖。MAPK被激活后，使PLA2磷酸化。激活的PLA2使胞膜磷酸肌醇水解，釋放花生四烯酸，生成前列腺素。前列腺素可能與細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)的受體結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)［37］。Holgren等［38］通過使用Sprouty-2基因細(xì)胞轉(zhuǎn)染K-ras基因突變的HCT-116結(jié)腸癌細(xì)胞的方式負(fù)反饋調(diào)節(jié)Ras/ ERK途徑受體酪氨酸激酶的信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)Sprouty-2刺激c-Met蛋白及mRNA轉(zhuǎn)錄和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子刺激ERK和Akt蛋白磷酸化，并增強(qiáng)細(xì)胞遷移和侵襲的。另有研究［39］發(fā)現(xiàn)，通過選用的c-Met特異性小分子抑制劑SU11274，研究結(jié)腸癌細(xì)胞在c-Met信號(hào)通路傳導(dǎo)途徑以及相關(guān)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)HGF通過與其受體c-Met結(jié)合后，激活其信號(hào)傳導(dǎo)通路，促進(jìn)人結(jié)腸癌紀(jì)胞株HT 29、Hct-8、Hct-116、DLD-1的細(xì)胞生長(zhǎng)增殖；同時(shí)增強(qiáng)c-Met通路中Akt、m Tor rpS6及Erk的蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞的體外侵襲能力。

三、結(jié)語

醫(yī)學(xué)發(fā)展到今天，針對(duì)腫瘤的治療已經(jīng)深入到基因水平。結(jié)腸癌作為世界范圍內(nèi)的主要惡性腫瘤之一，對(duì)大部分現(xiàn)有的化療耐受。盡管目前大量體內(nèi)外研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明Notch1和c-Met在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重大作用，但在結(jié)腸癌方面的相關(guān)研究仍然較少，許多關(guān)鍵問題尚未解決，其發(fā)病機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究。目前處于臨床試驗(yàn)階段的針對(duì)Notch信號(hào)通路的抗腫瘤藥物，均處于Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，尚無Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥物，主要有γ-分泌酶抑制劑、DLL4-特異性抗體、Pan-Notch抑制劑、Notch抑制劑、Notch1-特異性抗體、Notch2-特異性抗體、Notch3-特異性抗體、組蛋白去乙?；敢种苿┖蛙晤惢衔锏取Ｒ訦GF/c-M et為治療靶點(diǎn)的分子靶向藥物，主要包括HGF/c-Met拮抗劑（如NK4）、c-Met的抗體（如OA-5DS、DN30）、c-Met小分子抑制劑（如SU5416、PHA 665752、SU11274）等。

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（本文編輯：談高）

10.3969/j.issn.1672-2159.2016.01.065

062552河北醫(yī)科大學(xué)附屬華北石油管理局總醫(yī)院（1物理診斷科，2腫瘤科，3營(yíng)養(yǎng)科，4血液科，5病理科）

（2016-01-05）