壽成珉 周旦陽(yáng) 陳惠萍 劉穎慧 杭州市紅會(huì)醫(yī)院內(nèi)分泌科 杭州 310003

·經(jīng)驗(yàn)交流·

沙格列汀治療2型糖尿病血糖控制不佳療效及安全性觀察

壽成珉 周旦陽(yáng) 陳惠萍 劉穎慧 杭州市紅會(huì)醫(yī)院內(nèi)分泌科 杭州 310003

2型糖尿病；二肽基肽酶抑制劑；沙格列汀；胰島功能

筆者對(duì)長(zhǎng)期口服降糖藥物聯(lián)合治療、血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者，加用高效二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制劑內(nèi)源性腸促胰素沙格列汀治療24周，觀察其降糖療效及安全性，報(bào)道如下。

1 臨床資料

選取2012年3月—2012年9月本院門診及住院患者中血糖控制欠佳的2型糖尿病患者40例，其中男27例，女13例；年齡37～79歲，平均（59.98± 12.48）歲；糖尿病病程2～18年，平均（7.50±4.11）年；空腹血糖（FBG）＞7mmol/L，餐后血糖（PPG）＞11.1mmol/ L，HbAlc＞7%；平均HbAlc（8.31±1.03）%，平均BMI（23.92±2.69）kg/m2。均符合1999年WHO的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合口服磺脲類藥物、非磺脲類促泌劑、鹽酸二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑血糖控制不佳3個(gè)月以上?；颊呷虢M前均簽署書面知情同意書。排除心功能不全、明顯肝腎功能異常（ALT＞正常上限1.5倍;血肌酐＞140μmol/L）、急慢性胰腺炎、合并感染、酮癥、酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂、妊娠、哺乳期婦女等。

2 治療方法

采用自身治療前后對(duì)照方法。住院首日晨空腹抽取靜脈血測(cè)定FPG、空腹胰島素（FINS）、進(jìn)食100g饅頭后2h血糖和胰島素及HbAlc、ALT、TC、TG、LDL-C、HDL-C、淀粉酶、脂肪酶，并由專人測(cè)量身高、體質(zhì)量、血壓,計(jì)算BMI、homa-IR以及homa-β指數(shù)。在原有口服降糖藥物治療的基礎(chǔ)上，加用沙格列?。ㄉ唐访喊怖麧桑?mg，1天1次，口服，療程24周。治療12、24周后分別復(fù)查上述指標(biāo)。患者均按期隨訪無脫落。治療期間維持原有口服降糖藥物及降脂藥物劑量，原有生活方式。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（） 描述，治療前后數(shù)據(jù)比較釆用配對(duì)t檢驗(yàn)；P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)不符合正態(tài)分布和方差不齊的計(jì)量資料，均進(jìn)行相關(guān)變量變換后再行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

3 治療結(jié)果

3.1降糖療效 治療12、24周后，患者空腹血糖、饅頭餐后2h血糖、糖化血紅蛋白均明顯下降（P＜0.05或＜0.01），無嚴(yán)重低血糖事件，見表1。

表1 治療前后血糖指標(biāo)比較（）

表1 治療前后血糖指標(biāo)比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01

?

3.2治療前后胰島素、homa-IR及homa-β指數(shù)變化 與治療前比較，治療12、24周空腹胰島素略有下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；餐后2h血胰島素略有增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。homa-IR較前下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），homaβ較前上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

表2 治療前后胰島素水平以及HOMA指數(shù)變化（）

表2 治療前后胰島素水平以及HOMA指數(shù)變化（）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01

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3.3不良反應(yīng) 加用沙格列汀治療后均未出現(xiàn)上呼吸道感染、鼻咽炎、胰腺炎、胃腸道不適，肝功能、腎功能、尿蛋白、淀粉酶、脂肪酶均無異常。

4 討論

2型糖尿病是由于胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能缺陷而引起的一種以血糖升高為主要特征的疾病。目前認(rèn)為，2型糖尿病患者在現(xiàn)有生活方式和藥物治療基礎(chǔ)上，若HbA1c仍不能達(dá)標(biāo)，應(yīng)盡早聯(lián)合應(yīng)用作用機(jī)制不同的降糖藥物。對(duì)超重和肥胖患者應(yīng)盡量選擇不增加體質(zhì)量的藥物。DPP-IV抑制劑是一類新型的口服降糖藥物，通過抑制DDP-IV酶對(duì)胰高血糖素樣肽（GLP-1、GLP）的降解，增加基礎(chǔ)和餐后GLP-1、GLP類物質(zhì)的血濃度，以及降低餐后胰高血糖素的分泌，降低空腹及餐后血糖。已有大量臨床試驗(yàn)表明，DPP-IV抑制劑在2型糖尿病的治療中可有效降低空腹血糖以及餐后血糖，改善β細(xì)胞功能，改善胰島素抵抗，并具有不增加患者體質(zhì)量、較少引起低血糖等優(yōu)點(diǎn)[1]。沙格列汀是一種新型的DDP-IV抑制劑，是一種強(qiáng)效的、選擇性的和可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，沙格列汀及其代謝產(chǎn)物均有抑制DDP-IV酶的作用，通過延長(zhǎng)DDP-IV抑制的作用時(shí)間，從而延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1和GIP持續(xù)作用時(shí)間，降低血糖[2]。

多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)[3]，沙格列汀單藥或者聯(lián)合其他降糖藥物均可明顯降低空腹以及餐后血糖，HbA1c降低0.6%～0.8%。聯(lián)合二甲雙胍治療，HbA1c平均下降2.53%[4]。在一項(xiàng)沙格列汀聯(lián)合格列吡嗪的長(zhǎng)期臨床研究中，聯(lián)合用藥104周后依然有效[5]。

本研究經(jīng)過24周觀察顯示：①對(duì)于既往服藥療效不佳患者，沙格列汀仍有明顯的降糖效果。沙格列汀可有效改善已使用雙胍類、磺脲類藥物、α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮藥物一種或者多種藥物血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者的血糖水平,使HbAlc水平顯著下降（P＜0.01）。這可能與沙格列汀特有的作用機(jī)制有關(guān)，除了作用于β細(xì)胞，刺激血糖依賴的胰島素分泌外，還能抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素的分泌，抑制胃排空，延緩腸道對(duì)葡萄糖的吸收，與傳統(tǒng)降糖藥物的作用機(jī)制相互補(bǔ)，療效更佳。②沙格列汀具有明顯的胰島保護(hù)功能。治療12、24周后，用于評(píng)價(jià)個(gè)體的胰島β細(xì)胞功能的指標(biāo)homa-β較前明顯上升（P＜0.01）。已有研究表明[6]，沙格列汀可能通過減少胰島β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生，保護(hù)胰島功能。③沙格列汀安全性以及耐受性良好，對(duì)肝腎功能無影響。沙格列汀主要通過腎臟代謝，目前尚無證據(jù)證明沙格列汀損傷腎功能，但在輕中度腎功能不全的患者，應(yīng)減少沙格列汀治療劑量[7]。在2型糖尿病患者中，使用DDP-IV以及GLP-1類似物、GLP-1受體激動(dòng)劑后均有出現(xiàn)胰腺炎發(fā)病率增高的報(bào)道[8]。本組使用沙格列汀12、24周，未見淀粉酶、脂肪酶上升，這與Chu Sart Tilman的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，短期使用不增加急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樘悄虿』颊咭认傺罪L(fēng)險(xiǎn)本身就高于非糖尿病患者。有隊(duì)列研究[9]證實(shí)，DDP-IV與其他降糖藥相比，胰腺炎發(fā)生率并未增加。本研究中，加用沙格列汀后，未出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖，這與沙格列汀促進(jìn)胰島素分泌呈血糖依賴性等獨(dú)特的作用機(jī)制相關(guān)。

本組結(jié)果顯示，對(duì)口服降糖藥物療效不佳的2型糖尿病患者加用沙格列汀治療，可明顯降低患者的血糖水平，部分恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能，且具有良好的安全性和耐受性。是否存在改善胰島素抵抗，改善代謝綜合征，減輕體質(zhì)量，降低血壓、血脂，尚需設(shè)計(jì)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行進(jìn)一步的研究。沙格列汀耐受性良好，無明顯不良反應(yīng)。

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修回日期：2013-12-03

2013-11-05