吳淑坤，黃團(tuán)新

聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林抗丙肝病毒治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)44例

吳淑坤，黃團(tuán)新

丙型肝炎病毒；聚乙二醇干擾素α-2a；利巴韋林；嚴(yán)重不良反應(yīng)

慢性丙型肝炎病毒(hepatitis c virus，HCV)感染呈世界性流行趨勢(shì)，干擾素α聯(lián)合利巴韋林是目前抗HCV 治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。相當(dāng)多的患者因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致依從性降低，治療方案調(diào)整，甚至中斷。為了尋找有效的解決方法，筆者將2009-01至2013-01我科44例慢性HCV感染者在聚乙二醇干擾素α-2a(peginterferon alfa-2α, pegIFNα-2a),+利巴韋林抗病毒治療中因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停止或更換治療方案現(xiàn)做回顧性分析。

1 臨床資料

1.1 一般資料 44例均為使用pegIFNα-2a聯(lián)合利巴韋林抗HCV治療的住院患者，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)及傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)于2004年頒布的《丙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除并存其他肝炎、肝移植或HIV感染患者[1]。其中男18例，女26例，平均(50.4±14.1)歲，50歲以上的27例。42例既往有輸血史；慢性丙型肝炎26例，丙肝肝硬化代償期患者18例，平均HCV含量8.57×106U/ml，病毒基因型1型35例，1b/2a型3例，2a型5例，3a型1例。

1.2 方法 所有患者起始給予pegIFNα-2a(180或135μg皮下注射, 1 次/周)+利巴韋林(根據(jù)體重給予900～1200 mg/d,分次口服)。根據(jù)指南要求，于治療前，治療后4 周、12周、24周, 治療結(jié)束時(shí), 治療結(jié)束后12 周及24 周觀察和復(fù)查血常規(guī)、肝功能、甲狀腺功能、肝病自身抗體、HCVRNA、胸片、心電圖、眼底檢查、肝膽脾彩超、精神狀態(tài)定期評(píng)估等指標(biāo)(所有檢測(cè)指標(biāo)均在醫(yī)院檢驗(yàn)科、特檢科完成，精神狀態(tài)評(píng)估請(qǐng)醫(yī)院心理咨詢師進(jìn)行，眼底檢查則請(qǐng)醫(yī)院眼科專家協(xié)助進(jìn)行)。

1.3 結(jié)果

1.3.1 丙肝病毒含量檢測(cè) 44例中，1個(gè)月檢測(cè)丙肝病毒低于檢測(cè)線的有26例，2個(gè)月病毒含量低于檢測(cè)線的有10例，3個(gè)月病毒含量低于檢測(cè)線的8例，均未按起始劑量完成基因型所要求的常規(guī)抗病毒療程。

1.3.2 不良反應(yīng) 44例在治療過(guò)程中除常見(jiàn)的流感樣癥狀、乏力、納差等不良反應(yīng)外，還發(fā)生如下導(dǎo)致治療方案調(diào)整或停藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)：(1)焦慮、躁狂及心境障礙等精神疾患；(2)甲狀腺疾患(甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退、甲狀腺癌)；(3)肺部癥狀或病變(肺結(jié)節(jié)、肺結(jié)核活動(dòng)、肺結(jié)核和肺結(jié)節(jié)并存、肺部感染、肺纖維化、劇烈咳嗽、呼吸困難)；(4)心臟系統(tǒng)疾患(高血壓、心律失常、心肌病變)；(5)肝病進(jìn)展(2例發(fā)展為肝硬化失代償伴有粒細(xì)胞缺乏，1例出現(xiàn)自身免疫肝炎)；(6)慢性腹瀉(結(jié)腸炎、腸結(jié)核、伴有輕度胰腺炎)；(7)皮膚病變(皮膚瘙癢、斑禿、濕疹、皮炎、皮膚感染、皮膚瘙癢+皮炎+手癬混合存在)；(8)血液系統(tǒng)疾患(粒細(xì)胞缺乏，溶血性貧血，血小板減少及這幾種不良反應(yīng)并存)，以及視網(wǎng)膜病變，低血糖，肌痛，動(dòng)脈血管斑塊形成等其他不良事件。其中大多數(shù)患者上述多種不良反應(yīng)并存。具體嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)及發(fā)生時(shí)間見(jiàn)表1。

1.3.3 患者一般情況與嚴(yán)重不良反應(yīng)間的相關(guān)分析 上述發(fā)生的嚴(yán)重不良事件中，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率最高，其次是皮膚病變、甲狀腺相關(guān)疾患及肺部癥狀或疾患，后二者不良反應(yīng)也大多并存血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。分析患者一般情況與這幾種主要不良反應(yīng)發(fā)生的相互關(guān)系，結(jié)果顯示性別對(duì)藥物引起的常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)無(wú)明顯差別；年齡和丙肝病毒感染狀態(tài)對(duì)甲狀腺、皮膚和肺部的不良反應(yīng)無(wú)明顯差別，肝硬化代償期患者和50歲以上年齡患者更易發(fā)生貧血和血小板減少,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；非1型患者發(fā)生甲狀腺疾患概率較1型大，病毒基因1型更易出現(xiàn)肺部病變，但病例數(shù)太少，還需進(jìn)一步研究，具體見(jiàn)表2。

表1 干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療HCV患者停藥或更換治療方案涉及的嚴(yán)重不良事件、例數(shù)及發(fā)生時(shí)間

表2 干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療HCV患者一般情況與常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)間的相關(guān)性

注：①χ2=22.76，P=0.000；②χ2=8.57，P=0.003；③χ2=4.52，P=0.034;④χ2=10.39，P=0.001;⑤χ2=8.82，P=0.003

2 討 論

慢性丙型肝炎病毒感染是世界性衛(wèi)生問(wèn)題，據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全球HCV的感染率約為3%，每年1.3億～1.7億慢性丙肝患者有發(fā)展成嚴(yán)重肝臟疾病的危險(xiǎn)[2]。干擾素α聯(lián)合利巴韋林是目前標(biāo)準(zhǔn)抗HCV方案，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率最高可達(dá)80%以上，如配合口服蛋白酶抑制藥，其持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率可能達(dá)90%。但抗病毒藥物不良反應(yīng)直接影響患者依從性。臨床試驗(yàn)中，10%～15%因不能耐受藥物不良反應(yīng)而停藥，32%～42%患者抗病毒藥物劑量降低，但劑量降至某一程度可降低持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，如利巴韋林累計(jì)降低劑量低于總量60%，其持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率為34%；臨床實(shí)踐中，這不良反應(yīng)發(fā)生比例更高[3]。pegIFNα-2a和利巴韋林抗HCV治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)涉及多個(gè)器官，如神經(jīng)、眼、甲狀腺、皮膚、肺、心臟、肝、胰腺、胃腸道和血液系統(tǒng)[3-5]。其中，20%～30%患者可出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀或以前存在的精神癥狀加重，失眠、抑郁等精神癥狀多見(jiàn)[6]，對(duì)癥治療后一般可耐受繼續(xù)治療，未穩(wěn)定的精神神經(jīng)疾患為pegIFNα治療禁忌，精神疾患穩(wěn)定期患者在精神心理醫(yī)師及家人、社會(huì)多方面的支持和配合下，抗HCV的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率和非精神疾患患者無(wú)明顯差異，但治療中如出現(xiàn)上述精神癥狀，對(duì)癥治療后不能緩解者需停藥觀察[6]。本組4例因?yàn)榫癜Y狀停藥的患者中2例家庭離異，1例因經(jīng)濟(jì)困難不能承受昂貴的治療費(fèi)用，且治療過(guò)程中出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，病毒下降不理想而停止治療，另一位則是隱瞞精神病史導(dǎo)致抗HCV治療中病情復(fù)發(fā)，停藥后給予SSRI抑制藥治療，病情穩(wěn)定。

甲狀腺功能異常是干擾素最常見(jiàn)的內(nèi)分泌不良反應(yīng)，甲狀腺功能亢進(jìn)和減退均可發(fā)生。機(jī)制較復(fù)雜，HCV感染本身也是這類自身免疫疾患的危險(xiǎn)因素?？笻CV治療中，pegIFNα-2a引起甲狀腺功能異常率1%～6%，甲狀腺功能減退發(fā)生率3%～4%，女性和既往有甲狀腺疾患的家族史的患者更易發(fā)生，甲狀腺自身抗體出現(xiàn)可預(yù)測(cè)慢性甲狀腺疾患的發(fā)生，治療結(jié)束時(shí)甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體共同存在是患者以后出現(xiàn)甲狀腺功能不全的預(yù)見(jiàn)性因素(有些是干擾素停藥多年以后或出現(xiàn)亞臨床類型)。典型的甲狀腺功能亢進(jìn)需立即停止抗HCV治療，并請(qǐng)內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)助治療[4，7]。本組6例發(fā)生甲狀腺疾患時(shí)間都接近抗HCV療程結(jié)束時(shí)，除1例因甲狀腺癌停藥外，其余的都在內(nèi)分泌醫(yī)師配合下調(diào)整治療方案并完成療程。

血液系統(tǒng)不良反應(yīng)在pegIFNα-2a+利巴韋林治療中最常見(jiàn)，也是導(dǎo)致停藥的最常見(jiàn)原因，表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少或缺乏、溶血性貧血以及血小板缺乏、出血等。白細(xì)胞降低概率為22.2%～27%，粒細(xì)胞缺乏見(jiàn)于3%～6%，嚴(yán)重血小板低下概率僅1%，嚴(yán)重的出血等不常見(jiàn)[8,10]。血小板減少的發(fā)生常因脾功能亢進(jìn)和(或)pegIFNα-2a引起的骨髓抑制。然而，特發(fā)性血小板減少是IFN為基礎(chǔ)治療的罕見(jiàn)并發(fā)癥，IFN治療開(kāi)始后，血小板迅速降至極低水平(<25 G/L)，應(yīng)該立即停止抗HCV治療，并請(qǐng)血液科專家會(huì)診；自身免疫性溶血性貧血也可見(jiàn)于pegIFNα-2a和利巴韋林治療患者，很難與利巴韋林引起的溶血鑒別，如一旦懷疑，需立即停止治療。本組病例血液系統(tǒng)不良反應(yīng)最常見(jiàn)，成為停藥或調(diào)整方案的主要原因，可能與這些患者丙肝感染大多因90年代輸血而致，治療時(shí)大部分患者已發(fā)展為肝硬化并脾功能亢進(jìn)，抗HCV治療易加重其血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)，必要時(shí)作骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查以判斷血液系統(tǒng)疾患可能原因，及時(shí)給予對(duì)癥治療，嚴(yán)重者暫時(shí)停藥觀察可好轉(zhuǎn)。

pegIFNα-2a的皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率13%～87%，與利巴韋林合用則有28%。脫發(fā)、皮膚瘙癢、皮膚干燥和注射部分紅腫等十分常見(jiàn)。皮膚干燥癥見(jiàn)于2/3患者，冷天多見(jiàn)，表現(xiàn)劇烈瘙癢，脫發(fā)見(jiàn)于1/3患者，女性多見(jiàn)。而銀屑病、蕁麻疹、痤瘡、光敏感、皮炎、癤病、顏面和外周水腫、甲異常等見(jiàn)于1%患者，嚴(yán)重皮膚病變?nèi)绫砥乃浪山?、Stevens-Johnson綜合癥、多形性紅斑，以及注射部位皮膚壞死少見(jiàn)，表皮肉狀瘤、表皮大皰病、口干燥病、皮膚苔蘚樣變和遲發(fā)型皮膚卟啉病罕見(jiàn)[8，10]。丙肝病毒感染本身可導(dǎo)致扁平苔癬、遲發(fā)型皮膚卟啉病和冷球蛋白血癥導(dǎo)致的血管炎，干擾素治療后隨著病毒清除可改善癥狀[9]。皮膚病變不是干擾素治療的絕對(duì)禁忌。本組觀察病例中皮膚病變達(dá)14人次，主要表現(xiàn)為瘙癢、皮炎、皮癬等，老年患者冬季多發(fā)。一般單純瘙癢、脫發(fā)等皮膚病變很少導(dǎo)致停藥，如并存粒細(xì)胞減少、焦慮等不良反應(yīng)會(huì)使患者依從性降低而不能耐受治療。

至于pegIFNα-2a和利巴韋林引起肺部不良反應(yīng)，可能與其直接肺毒性和免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)，可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎、肺結(jié)節(jié)和肺肉樣瘤病等。pegIFNα-2a單用，間質(zhì)性肺炎概率為60.0%；聯(lián)合利巴韋林，發(fā)生間質(zhì)性肺炎概率為40%，并且在發(fā)生間質(zhì)性肺炎時(shí)間上有所差異[11]。干咳最常見(jiàn)的原因可能是利巴韋林所致[13]，大部分患者可以耐受；另IFN治療可引起不可逆的肺動(dòng)脈高壓，加重慢性阻塞性肺部疾患癥狀，停止干擾素及對(duì)癥治療，大部分患者可恢復(fù)。有些患者出現(xiàn)呼吸困難則可能是并存貧血、甲狀腺機(jī)能減退或特異的心臟或肺疾患。本組病例肺部疾患發(fā)生次數(shù)12人次，主要表現(xiàn)為肺部感染、肺結(jié)節(jié)、肺結(jié)核、肺纖維化以及劇烈咳嗽和呼吸困難等，可能與并存粒細(xì)胞水平低下有關(guān)，調(diào)低pegIFNα-2a和利巴韋林劑量后好轉(zhuǎn)。

到目前為止，心肌病變罕見(jiàn)，卻是pegIFNα-2a潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥，原因不明。有21例心肌病變被報(bào)道，其中死亡2例[12]。但未見(jiàn)pegIFNα-2a直接影響心臟或嚴(yán)重心律失常報(bào)道。本組病例中pegIFNα-2a和利巴韋林引起的心血管疾患3例，表現(xiàn)為高血壓、心律失常和心肌病變伴有粒細(xì)胞低下，經(jīng)暫時(shí)停藥，心血管醫(yī)師指導(dǎo)治療后，病情穩(wěn)定，重新抗HCV治療，順利完成抗HCV療程。故治療前需先評(píng)估有無(wú)心血管疾患發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，治療過(guò)程中定期復(fù)查血壓、心電圖、心臟彩超、心肌酶譜等指標(biāo)，必要時(shí)停藥觀察或調(diào)整治療方案。

治療過(guò)程中出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉，以及出血性或缺血性腸炎等并發(fā)癥，停藥后一般會(huì)恢復(fù)；明顯轉(zhuǎn)氨酶升高的人不足1%，需注意肝炎活動(dòng)致失代償或自身免疫性肝炎發(fā)生，常有潛在的生命威脅，需立即停用pegIFNα-2a[12，13]。本研究有2例出現(xiàn)肝硬化失代償，1例進(jìn)展到肝硬化并自身免疫肝炎，可能與干擾素自身致免疫現(xiàn)象有關(guān)，亦可能因過(guò)頻使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子引起脾臟代償增大，加重代償期肝硬化門(mén)脈高壓和血栓形成而引起。

pegIFNα-2a還可引起視網(wǎng)膜病變?nèi)绯鲅桶邏K，嚴(yán)重者可致盲，特別并存糖尿病和高血壓的患者[8,12]。故治療前和治療中需定期眼底檢查，視力改變需重新評(píng)估，必要時(shí)停藥觀察。

故此，pegIFNα-2a和利巴韋林抗HCV治療過(guò)程中雖可出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整治療方案或必要時(shí)停藥后，大多數(shù)不良反應(yīng)可減輕或消失，極少數(shù)發(fā)展到嚴(yán)重不良反應(yīng)影響抗病毒治療或帶來(lái)不可逆的損害。治療前及治療過(guò)程中，定期觀察和隨訪患者，定期復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，盡早對(duì)癥治療，爭(zhēng)取多學(xué)科配合，可盡可能避免嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，從而提高患者依從性，完成抗病毒療程以提高持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，減慢疾病進(jìn)程，減少肝硬化或肝癌的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量。

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(2014-06-10收稿 2014-07-20修回)

(責(zé)任編輯 岳建華)

吳淑坤，博士，副主任醫(yī)師,E-mail：stonewu@sohu.com

430061，武警湖北總隊(duì)醫(yī)院內(nèi)三科

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