陳娟 呂紅彬

抗VEGF藥物在糖尿病性視網(wǎng)膜病變治療中的應(yīng)用

陳娟 呂紅彬

糖尿病性視網(wǎng)膜病變；血管內(nèi)皮生長因子；抗VEGF 藥物

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，是發(fā)達國家工作人群主要致盲眼病之一。近年來，抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF)藥物廣泛用于DR的治療，并取得不錯的效果。Pegaptanib是第一個被FDA批準(zhǔn)用于玻璃體內(nèi)注射的藥物，其主要作用在于抑制新生血管生成、減輕視網(wǎng)膜水腫以維持DR患者視力，但不能提高DR患者視力；Bevacizumab在成本-效益方面具有優(yōu)勢；Ranibizumab相對分子質(zhì)量較小，在藥物通透性上具有優(yōu)勢；Aflibercept主要作用于VEGF受體系統(tǒng)；Bevasiranib是一種小分子干擾RNA，主要干擾mRNA產(chǎn)生VEGF基因的表達。現(xiàn)就幾種抗VEGF藥物在DR中的研究進展作一綜述。

[眼科新進展，2014，34(4)：397-400]

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，已成為大多數(shù)發(fā)達國家工作人群(20～74歲)首要的致盲眼病之一[1]，國際衛(wèi)生組織預(yù)計，至2025年全球糖尿病患者將達到3億，其中約1/3將發(fā)展為DR[2]。DR患者可能因發(fā)生糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)、黃斑缺血、增生型糖尿病性視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)、玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離、新生血管性青光眼等微血管并發(fā)癥，逐漸或突然出現(xiàn)視力下降，最終發(fā)展至失明。許多研究發(fā)現(xiàn)[3-4]，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF)在DR發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，因此玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物被廣泛應(yīng)用于DR的治療。

1 VEGF與DR的關(guān)系

VEGF又稱血管通透性因子(vascular permeability factor,VPF)，因最早發(fā)現(xiàn)其可以增加微血管通透性而得名[5]，后來研究發(fā)現(xiàn)它能有效地促進血管內(nèi)皮細胞生長，使新生血管形成，故改名為VEGF[6]。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盤生長因子(placental growth factor,PLGF)，其中VEGF-A是促血管生成最強的因子，也是調(diào)節(jié)生理性及病理性血管生成的主要因子。VEGF-A至少有9種亞型，其中包括VEGF12l、VEGF145、VEGF148、VEGF162、VEGF165、VEGF165b、VEGF183、VEGF189及VEGF206等。

有研究表明，VEGF大多是由固體瘤缺氧刺激產(chǎn)生的，并推測眼內(nèi)新生血管形成是由缺氧誘導(dǎo)產(chǎn)生的VEGF所介導(dǎo)的[7]。DR早期病理改變?yōu)橐暰W(wǎng)膜周細胞丟失及內(nèi)皮細胞屏障功能受損導(dǎo)致血管通透性增加，引起視網(wǎng)膜內(nèi)出血、滲出以及毛細血管閉塞，出現(xiàn)無血管灌注區(qū)。隨后，視網(wǎng)膜局部缺氧刺激產(chǎn)生VEGF等促血管生成因子。VEGF通過與視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞上特異表達的VEGF受體結(jié)合，經(jīng)酪氨酸蛋白激酶途徑將信號傳入細胞內(nèi)，可刺激血管內(nèi)皮細胞的增殖、移行，并改變細胞外基質(zhì)，誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管的形成。這種新生血管可長入玻璃體并引起玻璃體出血，最終引起牽拉性視網(wǎng)膜脫離等。同時，VEGF具有很強的血管通透作用，它可以顯著增加微血管的通透性，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，使細胞外液積聚于黃斑，引起黃斑水腫，導(dǎo)致視力減退。

2 抗VEGF藥物在DR中的應(yīng)用

目前眼科臨床使用的各種抗VEGF藥物均是通過作用于VEGF或VEGF信號通路中的不同環(huán)節(jié)，抑制VEGF產(chǎn)生或VEGF與受體結(jié)合發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)，從而抑制新生血管生長及血管滲漏，達到改善患者視力的目的。抗VEGF藥物主要包括：RNA適體(Pegaptanib)、VEGF特異性抗體(Ranibizumab和Bevacizumab)、免疫球蛋白G-VEGF受體融合蛋白(Aflibercept)、小分子干擾RNA(small interfering RNA,siRNA;Bevasiranib)等。

2.1PegaptanibPegaptanib(哌加他尼鈉，商品名Macugen)是一種能特異性結(jié)合VEGF165的RNA適體，通過抑制VEGF與其位于血管內(nèi)皮細胞表面的受體結(jié)合而降低血管通透性，抑制新生血管生成。2004年，Pegaptanib被美國FDA批準(zhǔn)用于AMD的治療，也是第一個被美國FDA批準(zhǔn)用于玻璃體內(nèi)注射的抗VEGF藥物。近年來逐漸應(yīng)用于DR的治療。Adamis等[8]觀察DME患者玻璃體內(nèi)注射Pegaptanib后視網(wǎng)膜新生血管的變化時發(fā)現(xiàn)，玻璃體內(nèi)注射Pegaptanib后36周多數(shù)有視網(wǎng)膜新生血管的DME患者出現(xiàn)新生血管消退。2011年，一項為期2 a的多中心、隨機、雙盲臨床試驗觀察到玻璃體內(nèi)注射Pegaptanib治療DME較假注藥組視力明顯提高(P<0.01)[9]。研究還發(fā)現(xiàn)玻璃體內(nèi)注射Pegaptanib治療后可能會降低DME患者行視網(wǎng)膜激光光凝的幾率[9-10]。

2.2BevacizumabBevacizumab(貝伐單抗，商品名Avastin)是一種重組人源化的全長單克隆IgG抗體，能結(jié)合VEGF-A所有亞型，半衰期為17～21 d。Bevacizumab于2004年被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸、直腸癌的靜脈注射治療，目前還未被批準(zhǔn)用于玻璃體內(nèi)注射，但因其價格較便宜，作用時間長，已被廣泛核準(zhǔn)標(biāo)示外使用于玻璃體內(nèi)注射。研究發(fā)現(xiàn)[11],PDR患者玻璃體內(nèi)注射Bevacizumab (intravitreal Bevacizumab,IVB)后玻璃體及血漿VEGF水平均下降。Avery等[12]觀察IVB(6.25 μg～1.25 mg)治療32例(45眼)繼發(fā)于糖尿病的DR和(或)虹膜新生血管患者的效果時發(fā)現(xiàn)，在IVB后24 h所有新生血管即出現(xiàn)滲漏減少，短期結(jié)果表明IVB能快速消退PDR引起的視網(wǎng)膜和(或)虹膜新生血管；使用最低劑量(6.25 μg)注射不但可以達到治療效果而且能降低全身性副作用。Oshima等[13]對發(fā)生虹膜新生血管的PDR患者進行IVB，治療后1周全部眼虹膜新生血管都消退，2個月后可重復(fù)注射，并推測IVB可預(yù)防虹膜新生血管的再次出現(xiàn)。有學(xué)者報道IVB治療PDR不僅可以使新生血管消退還可以提高視力、降低眼壓[14]。IVB用于發(fā)生玻璃體積血的PDR患者發(fā)現(xiàn)新生血管明顯消退及玻璃體出血快速吸收[15]。

Schmidinger等[16]觀察重復(fù)IVB治療全視網(wǎng)膜光凝術(shù)(panretinal photocoagulation,PRP)后出現(xiàn)持續(xù)性新生血管的PDR患者時發(fā)現(xiàn)，IVB可使視網(wǎng)膜新生血管顯著減少，效果平均持續(xù)2.9個月，并推測周期為3個月的IVB治療可能是控制PDR患者出現(xiàn)持續(xù)性新生血管的有效方法。Demir等[17]評估44例(44眼)PDR行玻璃體切除術(shù)(pars plana vitrectomy,PPV)患者術(shù)前接受IVB后，對術(shù)中及術(shù)后1 d、1個月玻璃體出血的影響，其中22眼PPV術(shù)前3 d行IVB 25 mg·mL-1，其余作為對照組。觀察發(fā)現(xiàn)對照組及PPV聯(lián)合IVB組術(shù)中分別有14眼(63.6%)及7眼(31.8%)發(fā)生玻璃體出血；術(shù)后1 d PPV組及PPV聯(lián)合IVB組分別有11眼(50.0%)及4眼(18.2%)發(fā)生玻璃體出血；術(shù)后1個月PPV組及PPV聯(lián)合IVB組分別有6眼(27.3%)及2眼(9.1%)發(fā)生玻璃體出血；差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。同時，其他研究[18-20]也發(fā)現(xiàn)PDR患者PPV術(shù)前接受IVB后，其熒光素造影顯示新生血管滲漏減少、新生血管消退、術(shù)中剝離增殖膜時出血減少、術(shù)后平均視力提高。說明PPV術(shù)前行IVB治療可減少PDR患者術(shù)中及術(shù)后1個月玻璃體出血的發(fā)生。Synek等[21]對IVB與IVB聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射曲安奈德(intravitreal triamcinolone acetonide,IVT)治療難治性DME的療效進行比較發(fā)現(xiàn)，盡管IVB聯(lián)合IVT在早期可能會快速提高視力，但后期并沒有明顯的疊加效應(yīng)，反而增加并發(fā)性白內(nèi)障及眼壓升高等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，故IVB治療難治性DME更具優(yōu)越性。最近一項臨床試驗比較IVB、IVB聯(lián)合IVT與黃斑激光光凝(macular laser photocoagulation,MPC)3種方法治療DME療效。該試驗將DME患者隨機分成3組，IVB組接受IVB 1.25 mg、IVB聯(lián)合IVT組接受IVB 1.25 mg 及IVT 2 mg、MPC組接受黃斑區(qū)局灶性或改良激光光凝。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療6個月時IVB組黃斑部視網(wǎng)膜厚度降低程度及平均視力改善效果優(yōu)于其他兩組，但24個月時黃斑部視網(wǎng)膜厚度與其他兩組沒有明顯差異[22]。Chan等[23]對29例(29眼)接受Tenon囊下注射曲安奈德聯(lián)合IVB、局部/格柵樣光凝術(shù)及3種方法聯(lián)合治療難治性DME的療效進行1 a的觀察發(fā)現(xiàn)，與單純局部/格柵樣光凝術(shù)治療相比，3聯(lián)法治療組黃斑中心凹厚度持續(xù)下降，但視力顯著改善僅見于最佳矯正視力基線較低的患者。

2.3RanibizumabRanibizumab (雷珠單抗，商品名Lucentis)是人單克隆抗VEGF抗體片段重組體，是為玻璃體內(nèi)注藥所研制的特異性小分子抗體片段，具有更好的視網(wǎng)膜穿透力，能結(jié)合VEGF-A所有亞型，可阻止VEGF誘導(dǎo)的血管高通透性，被FDA批準(zhǔn)用于濕性AMD及DME的治療。Ranibizumab相對分子質(zhì)量為48 400(Bevacizumab相對分子質(zhì)量為149 000)，作用是Bevacizumab的5～20倍，價格是Bevacizumab的40倍。Boras等[24]觀察9名DME患者行玻璃體內(nèi)注射Ranibizumab (intravitreal ranibizumab,IVR)治療時發(fā)現(xiàn)，IVR能有效改善視力、降低黃斑中心凹厚度；但需要重復(fù)注射以控制病情。Alpatov等[25]觀察25名DME患者行IVR 0.5 mg發(fā)現(xiàn)，治療DME需重復(fù)給藥，平均需IVR 1.7次；第一次IVR后視力從0.29±0.03提高至0.36± 0.04，最后一次IVR后視力提升至0.38 ± 0.04 ；第一次IVR后1個月中央視網(wǎng)膜厚度從(469.0±36.3)μm降低至(353.0±31.5)μm，最后一次IVR后中央視網(wǎng)膜厚度為(346.0±30.3)μm。

Filho等[26]觀察PRP術(shù)后聯(lián)合IVR治療PDR發(fā)現(xiàn)，48周后聯(lián)合治療比單獨PRP術(shù)后熒光素滲漏明顯減少，同時聯(lián)合治療有對抗PRP后視力輕度降低和DME的效果。Do等[27]對IVR、激光光凝及IVR聯(lián)合激光光凝3種方法治療DME的療效進行比較發(fā)現(xiàn)，3 a后IVR組黃斑中心凹厚度降低最多且最佳矯正視力提高最多，同時還發(fā)現(xiàn)廣泛激光光凝可能對減少重復(fù)IVR的次數(shù)有作用。

2.4AfliberceptAflibercept(阿柏西普,商品名VEGF Trap-Eye)是VEGF受體誘餌重組融合蛋白，能有效地阻止VEGF-A、VEGF-B及PIGF所有亞型的活性，其親和力是Ranibizumab的140倍，能有效地抑制新生血管的生成。2011年Aflibercept被FDA批準(zhǔn)用于濕性AMD的治療。一項多中心、隨機、雙盲、Ⅱ期臨床試驗[28]，將221名DME患者隨機分為5組，其中4組玻璃體內(nèi)注射不同劑量、不同給藥間隔的Aflibercept，黃斑激光光凝治療作為對照組。24周后4個玻璃體內(nèi)注射Aflibercept組最佳矯正視力提高8.6～11.4個字母，與激光光凝組提高的2.5個字母相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.001)；52周后4個試驗組最佳矯正視力提高9.7～12.0個字母，與激光光凝組下降1.3個字母相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.001)；術(shù)后52周4個試驗組視網(wǎng)膜中央厚度較術(shù)前減少165.4～227.4 μm，與對照組減少的 58.4 μm相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。目前旨在評價Aflibercept治療DME的有效性和安全性的兩項Ⅲ期臨床試驗已經(jīng)啟動。

2.5BevasiranibBevasiranib是一種siRNA，是第一個用于治療濕性AMD的siRNA藥物。它通過干擾mRNA，引起轉(zhuǎn)錄后沉默產(chǎn)生VEGF基因的表達，減少VEGF的生成，但不能影響已有的VEGF蛋白[29]。有研究發(fā)現(xiàn)[30]，在荷蘭黑帶兔玻璃體內(nèi)注射Bevasiranib后，在玻璃體、虹膜、視網(wǎng)膜內(nèi)均檢測出Bevasiranib，其中玻璃體內(nèi)濃度最高。Bevasiranib的安全性已得到臨床研究支持。因此推測，Bevasiranib將作為抗VEGF藥物廣泛應(yīng)用于PDR及DME的治療。

3 眼部其他疾病中的應(yīng)用

多個研究表明[31-32]，抗VEGF藥物治療濕性AMD可以使黃斑中心凹厚度下降及視力提高。Franqueira等[33]使用IVR治療高度近視性脈絡(luò)膜新生血管，在3 a的隨訪中發(fā)現(xiàn)大部分患者獲得或維持較佳的矯正視力。Figueroa等[34]發(fā)現(xiàn)抗VEGF藥物可以使視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞引起的黃斑水腫患者的視力提高。還有研究發(fā)現(xiàn)，IVR治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變可以使其新生血管完全消退，同時不妨礙周邊視網(wǎng)膜正常血管的生長[35]。8名繼發(fā)于Coats病的部分或完全性滲出性視網(wǎng)膜脫離使用激光光凝術(shù)和(或)冷凍療法聯(lián)合IVB治療，8.5個月后觀察到Coats病引發(fā)的視網(wǎng)膜下積液及視網(wǎng)膜滲出液吸收[36]。

4 抗VEGF藥物治療的缺點與并發(fā)癥

雖然玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物發(fā)生的不良事件報道較少。但玻璃體內(nèi)注射是一種有創(chuàng)的途徑，本身即存在著引起化膿性眼內(nèi)炎、孔源性視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥的可能，且藥物在玻璃體內(nèi)存在時間短，需反復(fù)注射[27]，增加了發(fā)生眼部不良事件的概率。Moradian等[37]觀察IVB治療活動性、進展性PDR時發(fā)現(xiàn)IVB在促進玻璃體積血吸收、新生血管消退的同時可能會促進纖維增生、增加牽拉性視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險。IVB治療Coats病5個月后發(fā)現(xiàn)，有一半患者發(fā)展為玻璃體纖維化并最終發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫離[36]。其他眼部嚴重不良事件還包括視網(wǎng)膜中央動脈阻塞[38]、玻璃體出血、晶狀體損傷、局部上瞼下垂等[23]。研究發(fā)現(xiàn)2例單眼IVB 1.25 mg后，其對側(cè)未注射藥物眼出現(xiàn)視網(wǎng)膜、虹膜新生血管滲漏輕微減少，提示在玻璃體內(nèi)大劑量注射可能達到系統(tǒng)性治療的作用，因此，需引起對全身副作用的關(guān)注[12]。全身不良事件包括血栓形成、出血、高血壓、蛋白尿及較少出現(xiàn)的腦血管意外、心肌梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、肺栓塞及血栓性靜脈炎等[39]。

5 展望

迄今為止，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療DR已被證實短期內(nèi)有效，但其長期的療效與安全性有待更多的多中心權(quán)威性臨床試驗來驗證。并且，目前玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物使用最低有效治療劑量、理想的用藥間隔時間及有效的聯(lián)合治療方案等問題仍未達成一致。希望今后能有大規(guī)模的關(guān)于抗VEGF藥物治療DR的療效及安全性研究，以指導(dǎo)臨床用藥。

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date：Oct 8,2013

Application of anti-VEGF drugs in diabetic retinopathy

CHEN Juan,LV Hong-Bin

diabetic retinopathy; vascular endothelial growth factor; anti-VEGF drug

Diabetic retinopathy (DR), the most common microvascular complication of diabetes mellitus (DM), is a major cause of blindness in the working-age population of developed country. In recent years, anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF)drugs have been widespread used to treat DR and proven effectively. Pegaptanib is the first drug approved intravitreal injection by FDA, its main functions are inhibiting angiogenesis and relieving thickness of edema retina to maintain but not improve the visual acuity of DR; Bevacizumab has advantage in cost-benefit; Ranibizumab has advantage in permeability for its small molecular; Aflibercept is mainly aimed to receptor of VEGF; Bevasiranib is a small molecular of RNA interference, mainly interferes mRNA producing express gene VEGF. This paper reviews the recent advances in the application of anti-VEGF drugs in DR.

陳娟，女，1987年2月出生，在讀碩士研究生。研究方向：眼底病學(xué)。聯(lián)系電話：13608288571；E-mail:411467775@qq.com

AboutCHENJuan:Female,born in February,1987.Postgraduate student.Tel:13608288571;E-mail:411467775 @qq.com

2013-10-08

646000 四川省瀘州市，瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科

呂紅彬，E-mail: 250512120 @qq.com

陳娟,呂紅彬.抗VEGF藥物在糖尿病性視網(wǎng)膜病變治療中的應(yīng)用[J].眼科新進展,2014,34(4):397-400.

??

10.13389/j.cnki.rao.2014.0110

修回日期：2013-11-25

本文編輯：盛麗娜

Accepteddate:Nov 25,2013

From theDepartmentofOphthalmology，theAffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,SichuanProvince,China

Responsibleauthor:LV Hong-Bin,E-mail: 250512120@qq.com

[RecAdvOphthalmol，2014，34(4):397-400]