(常州大學(xué) 精細(xì)化工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇常州 213164)

(常州大學(xué) 精細(xì)化工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇常州 213164)

通過芳香醛、達(dá)米酮和乙醇胺的“一鍋法”無溶劑反應(yīng)將羥乙基引入吖啶二酮的氮原子上，合成了一系列新型的吖啶二酮衍生物，收率29%～83%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR和MS表征。并對(duì)其反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行推測(cè)。

芳醛；達(dá)米酮；乙醇胺；吖啶二酮；“一鍋法”；無溶劑合成

1，4-二氫吡啶(DHP)類化合物可用于治療心率不調(diào)［1］，是一類重要的鈣離子通道阻滯劑［2-4］。在DHP上引入不同的取代基或雜原子可制得不同生物活性物質(zhì)。已經(jīng)證實(shí)在DHP環(huán)上稍作修飾便會(huì)帶來不同的藥理作用［5］。多氫吖啶衍生物含有1，4-DHPs母核，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其具有抗菌、抗瘧疾及抗癌等作用，多種藥物是以多氫吖啶為母體合成的［6-9］。9-芳基-十氫吖啶-1，8-二酮具有1，4-二氫吡啶結(jié)構(gòu)單元，可用作ATP鉀離子通道調(diào)節(jié)劑［10-11］。另外，吖啶二酮可作為一種激光染料［12］，其具有雙重發(fā)色結(jié)構(gòu)，在基態(tài)和激發(fā)態(tài)時(shí)均既可作為電子接受體也可作為電子給予體［13］；在光聚合反應(yīng)中作為光敏劑和光引發(fā)劑也具有潛在的應(yīng)用［14］，而且還應(yīng)用于在染料光化學(xué)［15］和光物理［16-17］等領(lǐng)域。

隨著綠色化學(xué)的發(fā)展，十氫吖啶-1，8-二酮化合物［18-19］的合成可利用水相、微波輻射及無溶劑合成等方法。本課題組［20］曾用無溶劑及水相方法合成了十氫吖啶-1，8-二酮類化合物。屠樹江等［21］報(bào)道了在微波條件下醛肟和雙分子達(dá)米酮或1，3-環(huán)己二酮反應(yīng)合成了一系列新型的N-羥基-9-芳基十氫吖啶-1，8-二酮衍生物。然而，人們對(duì)于N上含有末端羥基取代的9-芳基-十氫吖啶-1，8-二酮報(bào)道甚少［21］。我們?cè)噲D找到一種合成氮原子上含有末端羥基取代的9-芳基-十氫吖啶-1，8-二酮類化合物的方法，以期獲得新的活性物質(zhì)。

Scheme 1

本文通過達(dá)米酮(1)、芳香醛(2a～2o)和乙醇胺的“一鍋法”無溶劑反應(yīng)將羥乙基引入吖啶二酮的氮原子上，合成了一系列新型的吖啶二酮衍生物(3a～3o，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR和MS表征。并對(duì)其反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行推測(cè)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XT4-100X型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；AVANCE 500 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Nicolet PROTéGé 460型紅外光譜儀(KBr壓片)。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3o合成(以3a為例)

在試管中加入苯甲醛(2a)140 mg(1 mmol)，1 280 mg(2 mmol)和乙醇胺67 mg(1.1 mmol)。將試管置于經(jīng)預(yù)熱的油浴(160℃)，攪拌(反應(yīng)物立刻熔化為黃色液體)反應(yīng)(溶液顏色加深呈深褐色，并且變粘稠)50 min(TLC監(jiān)測(cè))。加入DMF 2 mL～3 mL，加熱使其溶解；攪拌下倒入冰水中(大量固體析出)。抽濾，濾餅干燥得淡黃色固體3a 290.3 mg，產(chǎn)率71%。用乙醇重結(jié)晶可提高其純度。

用類似方法合成淡黃色固體3b～3o(3n和 3o:加入冰水后，先用CH2Cl2萃取，再用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶)。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

在3a的合成中，對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)行考察。2a 1 mmol，其余反應(yīng)條件同1.2，考察溫度(100℃，120℃，140℃和160℃)對(duì)反應(yīng)的影響。結(jié)果表明，于160℃反應(yīng)60 min后，TLC監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示原料2a和1已經(jīng)完全消失，生成了一個(gè)熒光很強(qiáng)的單一產(chǎn)物。而在100℃，120℃和140℃反應(yīng)，效果較差，從TLC顯示該反應(yīng)生成了比較多的副產(chǎn)物，其中主要副產(chǎn)物為2'-(芳基亞甲基)-3-羥基-2-環(huán)己烯-1-酮，并且反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，不能生成單一產(chǎn)物3a。由此推斷該反應(yīng)在高溫(160℃)條件下較有利。

在無溶劑反應(yīng)過程中，反應(yīng)混合物首先轉(zhuǎn)變?yōu)榫坏囊合?，隨后很快反應(yīng)轉(zhuǎn)化為固體產(chǎn)物。Scott等［22-23］舉例說明了無溶劑反應(yīng)高效的一個(gè)主要原因是形成了一個(gè)較低共熔點(diǎn)，可以在很高的濃度下進(jìn)行反應(yīng)。在本研究中，所有原料的熔點(diǎn)都低于160℃，因此形成的均一液相可能是簡(jiǎn)單的熔化亦或產(chǎn)生了一個(gè)共熔點(diǎn)，致使所有原料達(dá)到較高濃度，從而使得反應(yīng)比在有機(jī)溶劑中速度更快、產(chǎn)率更高。

鑒于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)底物進(jìn)行擴(kuò)展，嘗試了其它醛類化合物(2b～2f)與1及乙醇胺在無溶劑條件下于160℃反應(yīng)，均獲得了N-羥乙基-9-芳基十氫吖啶-1，8-二酮衍生物(3b～3f)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。由表1可見，大部分底物反應(yīng)產(chǎn)率均比較理想(＞70%)；苯環(huán)上取代基的電子效應(yīng)對(duì)該反應(yīng)無影響；以N，N-二甲基苯甲醛為底物時(shí)，產(chǎn)率較低(29%)，因?yàn)槠湓诟邷貤l件下容易被氧化，副反應(yīng)較多；以叔丁基醛(2n)或乙基醛(2o)為底物時(shí)，產(chǎn)率只有31%和36%，副產(chǎn)物較多。

2.2 表征

3a～3o的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，IR和MS數(shù)據(jù)見表1，NMR數(shù)據(jù)見表2。

表1 3a～3o的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，IR和MS數(shù)據(jù)Table 1 Experimental results，IR and MS data of 3a～3o

表2 3a～3o的NMR數(shù)據(jù)Table 2 NMR data of 3a～3o

續(xù)表2

Scheme 2

1H NMR分析結(jié)果表明，在3h中，1.01和1.08處出現(xiàn)達(dá)米酮骨架上兩個(gè)不等性甲基的六個(gè)氫信號(hào)；在2.26～2.65共出現(xiàn)了8個(gè)氫信號(hào)，歸屬4個(gè)CH2氫質(zhì)子；在3.71和3.87處出現(xiàn)了兩個(gè)三重峰，有四個(gè)氫，歸屬羥乙基上的兩個(gè)亞甲基質(zhì)子；在5.34處出現(xiàn)的單峰為9-位與芳基相連的CH信號(hào)；低場(chǎng)區(qū)域7.25處的雙峰，7.17處的三重峰和7.07處的三重峰為苯環(huán)上的氫質(zhì)子；在1.76處出現(xiàn)的寬峰為羥基信號(hào)。

在3a的IR譜中，3 361 cm-1處出現(xiàn)了明顯的OH特征伸縮振動(dòng)吸收峰。

2.3 反應(yīng)機(jī)理

我們提出了3a～3m的形成機(jī)理(Scheme 2)。首先2a～2m和1縮合原位生成4a～4m；隨后和1發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)得中間體5a～5m，接著和乙醇胺發(fā)生縮合，再異構(gòu)化為6a～6m，然后通過分子內(nèi)加成、關(guān)環(huán)脫水得最終吖啶二酮3a～3m。

3 結(jié)論

以芳香醛、達(dá)米酮和乙醇胺為原料，通過嘗試在無溶劑、水相、有機(jī)溶劑相的無溶劑“一鍋法”反應(yīng)，創(chuàng)建了一種合成N-(2-羥基)乙基-9-芳基-十氫吖啶-1，8-二酮類化合物的良好方法。該方法直接采用高溫(160℃)下無溶劑反應(yīng)，所得固體用乙醇加熱溶解，趁熱過濾，通過冷卻和溶劑揮發(fā)結(jié)晶，獲得純度較高的產(chǎn)品。該反應(yīng)過程和處理方法比較環(huán)保，產(chǎn)率較高。

該類氮原子上含有末端羥乙基取代的9-芳基-十氫吖啶-1，8-二酮化合物可以通過醚化、酯化等多種方式對(duì)羥基加以修飾，預(yù)期可獲得多樣修飾的十氫吖啶-1，8-二酮衍生物。

［1］Bossert F，Meyer H，Wehinger E.4-Aryldihydropyridines，a new class of highly-active calcium-antagonists［J］.Angew Chem Int Ed Eng，1981，20:762-769.

［2］Stout D M，Meyers A I.Recent advances in the chemistry of dihydropyridines［J］.Chem Rev，1982，82: 223-243.

［3］Janis R A，Triggle D J.New developments in ca-2+ channel antagonists［J］.J Med Chem，1983，26: 775-785.

［4］Kappe C O.100 Years of the biginelli dihydropyrimidine synthesis［J］.Tetrahedron，1993，49:6937-6963.

［5］Schramm M，Thomas G，Tower R，et al．Novel dihydropyridines with positive inotropic action through activation of ca-2+ channels［J］.Nature，1983，303: 535-537.

［6］Wysockaskrzela B，Ledochowski A.Research on tumor inhibiting compounds.55.Syntheses of n-substituted 4-nitroacridone，and 1-nitro-4-methylacridone derivatives［J］.Roccz Chem，1976，50:127-131.

［7］Nasim A，Brychcy T.Genetic-effects of acridine compounds［J］.Muta Res，1979，65，261-288.

［8］Thull U，Testa B.Screening of unsubstituted cycliccompounds as inhibitors of monoamine oxidases［J］. Biochem Pharmacol，1994，47:2307-2310.

［9］Reil E，Soll M，Masson K，et al．Synthesis of quinolones and acridones and their inhibitory activity in nadhdehydrogenases and cytochrome bc(1)-complexes［J］. Biochem Soc Trans，1994，22:S62-S62.

［10］Simsek R，Ozkan M，Kismetli E，et al．Some ary-lacridine derivatives possessing potassium channel opening activity［J］.Farmaco，2004，59:939-943.

［11］Gopalakrishnan M，Miller T R，Buckner S A，et al．Pharmacological characterization of a 1，4-dihydropyridine analogue，9-(3，4-dichlorophenyl)-3，3，6，6-tetramethyl-3，4，6，7，9，10-hexahydro-1，8(2H，5H)-acridinedione(A-184209)as a novel K-ATP channel inhibitor［J］.Br J Pharmacol，2003，138:393-399.

［12］Shanmugasundaram P，Murugan P，Ramakrishnan V T，et al．Synthesis of acridinedione derivatives as laser dyes［J］.Heteroatom Chem，1996，7:17-22.

［13］Mohan H，Srividya N，Ramamurthy P，et al．One-electron reduction of acridine-1，8-dione in aqueous solution:A pulse radiolysis study［J］.J Phys Chem，1997，101:2931-2935.

［14］Timpe H J，Ulrich S，Decker C，et al．Photoinitiated polymerization of acrylates and methacrylates with decahydroacridine-1，8-dione/onium salt initiator systems［J］.Macromolecules，1993，26:4560-4566.

［15］Islam A，Murugan P，Hwang K C，et al．Blue light-emitting devices based on 1，8-acridinedione derivatives［J］.Synthetic Metals，2003，139:347-353.

［16］Srividya N，Ramamurthy P，Ramakrishnan V T.Photophysical studies of acridine(1，8)dione dyes:A new class of laser dyes［J］.Spectrochim Acta，1998，54 (A):245-253.

［17］Srividya N，Ramamurthy P，Ramakrishnan V T.Solvent effects on the absorption and fluorescence spectra of some acridinedione dyes:Determination of ground and excited state dipole moments［J］.Spectrochim Acta，1997，53(A):1743-1753.

［18］Jin T S，Zhang J S，Guo T T，et al．One-pot clean synthesis of 1，8-dioxo-decahydroacridines catalyzed by p-dodecylbenezenesulfonic acid in aqueous media［J］.Synlett，2004，2001-2005.

［19］Tu S-J，Lu Z，Shi D，et al．A convenient synthesis of 9-aryl-3，3，6，6-tetramethyl-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-decahydroacridine-1，8-diones under microwave irradiation without solvent［J］.Synth Commun，2002，32: 2181-2185.

［20］Wang G，Miao C.Environmentally benign one-pot multicomponent approaches to the synthesis of novel unsymmetrical 4-arylacridinediones［J］.Green Chem，2006，8:1080-1085.

［21］Tu S，Miao C，Gao Y，et al．A Novel cascade reaction of aryl aldoxime with dimedone under microwave irradiation:The synthesis of N-hydroxylacridine［J］. Synlett，2004，255-258.

［22］Rothenberg G，Downie A P，Raston C L，et al．Understanding solid/solid organic reactions［J］.J Am Chem Soc，2001，123:8701-8708.

［23］Cave G W V，Raston C L，Scott J L.Recent advances in solventless organic reactions:Towards benign synthesis with remarkable versatility［J］.Chem Commun，2001，2159-2169.

無溶劑條件下新型N-羥乙基-9-取代十氫吖啶-1，8-二酮衍生物的合成*

董春萍，繆春寶，楊海濤，孫小強(qiáng)

Solvent-free Synthesis of Novel N-(2-hydroxyl)ethyl-9-subsituted-decahydroacridinedione Derivatives

DONG Chun-Ping， MIAO Chun-bao， YANG Hai-tao， SUN Xiao-qiang
(Key Laboratory of Fine Petrochemical Technology，Changzhou University，Changzhou 213164，China)

A series of novel 9-subsituted-decahydroacridine-1，8-dione derivatives in yield of 29% ～83%were synthesized by“one-pot”method of aromatic aldehydes，dimedione and ethanol amine under solvent-free conditions.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR，IR and MS.The reaction mechanism was proposed.

aromatic aldehyde；decahydroacridine；ethanol amine；acridinedione；“one-pot”；solventfree synthesis

O626.32

A

1005-1511(2014)01-0024-06

2012-11-05；

2013-12-16

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(20902039，21202011)

董春萍(1989-)，女，漢族，江蘇鹽城人，主要從事多肽合成的研究。

繆春寶，副教授，E-mail:chunbao@cczu.edu.cn