(1.昆明貴研藥業(yè)有限公司云南省鉑族金屬抗腫瘤藥物工程技術(shù)研究中心，云南昆明 650106；2.貴研鉑業(yè)股份有限公司稀貴金屬綜合利用新技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南昆明 650106)

(1.昆明貴研藥業(yè)有限公司云南省鉑族金屬抗腫瘤藥物工程技術(shù)研究中心，云南昆明 650106；2.貴研鉑業(yè)股份有限公司稀貴金屬綜合利用新技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南昆明 650106)

順式-二碘-二(2-甲基吡啶)合鉑(Ⅱ)與高氯酸反應(yīng)制得I(2-甲基吡啶)Pt(u-I)2Pt(2-甲基吡啶)I(Ⅱ)(3)；3經(jīng)胺化、復(fù)分解和取代反應(yīng)合成了抗腫瘤新藥甲啶鉑，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR，MS和元素分析確證。

鉑配合物；甲啶鉑；合成

甲啶鉑［Picoplatin，化學(xué)名:順式-二氯-氨-(2-甲基吡啶)合鉑(Ⅱ)，1］是繼順鉑、卡鉑和奧沙利鉑之后的新一代鉑抗腫瘤藥物。目前已在全球范圍內(nèi)開展Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，用于治療小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌及卵巢癌等［1］疾病，具有高效、廣譜、低毒、給藥方式多樣及克服交叉耐藥能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。

對(duì)于1的合成，普遍采用的方法是以K［Pt (NH3)Cl3］為起始原料，先后與碘化鉀、硝酸銀、2-甲基吡啶及氯化鉀反應(yīng)合成。K［Pt(NH3)Cl3］的合成主要采用順鉑在濃鹽酸中回流反應(yīng)制得［2］。該方法反應(yīng)步驟復(fù)雜、產(chǎn)率低，而且使用鹽酸回流對(duì)設(shè)備和人員危害較大。文獻(xiàn)［3］方法采用順-二碘-二胺類合鉑(Ⅱ)與高氯酸反應(yīng)合成I(胺)Pt(u-I)2Pt(胺)I(Ⅱ)聚合物，再用氨水拆分合成混胺中間體。與文獻(xiàn)［2］方法相比，該方法中間步驟少，操作簡單，產(chǎn)率高。

為降低生產(chǎn)成本和提高產(chǎn)品純度，本文參考文獻(xiàn)［3］方法對(duì)1的合成工藝路線進(jìn)行改進(jìn)。以順式-二碘-二(2-甲基吡啶)合鉑(Ⅱ)(2)為原料，與高氯酸反應(yīng)生成I(2-甲基吡啶)Pt(u-I)2Pt(2-甲基吡啶)I(Ⅱ)(3)；3經(jīng)胺化、復(fù)分解和取代反應(yīng)合成了1(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR，MS和元素分析確證。

Scheme 1

與文獻(xiàn)方法相比，該改進(jìn)路線具有反應(yīng)步驟少、操作簡單、重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)，產(chǎn)率約60%。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker DRX-500型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；TJ270-30型紅外光譜儀(KBr壓片)；AutoSpec 3000型質(zhì)譜儀；Vario ELⅢ型元素分析儀。

2，昆明貴研藥業(yè)有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 9.5 g(15 mmol)和純水100 mL，攪拌使其呈懸濁液；加入HClO45 mL調(diào)至強(qiáng)酸性，于50℃(水浴)反應(yīng)至終點(diǎn)(淺黃色固體完全變?yōu)樯钭厣腆w)。過濾，濾餅用水洗至中性后干燥得深棕色固體2 7.3 g，鉑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)35.53%(經(jīng)高溫失重檢測，下同，理論值35.98%)。

(2)順-二碘-氨，2-甲基吡啶合鉑(Ⅱ)(4)的合成

在反應(yīng)瓶中加入3 7.3 g(6.7 mmol)和純水150 mL，攪拌使其呈懸濁液；加入氨水20 mL，室溫反應(yīng)至終點(diǎn)。過濾，濾餅用水洗至中性后干燥得黃色固體4 6.2 g，鉑含量34.71%(理論值34.88%)。

(3)1的合成

在反應(yīng)瓶中加入4 6.2 g(11.1 mmol)和純水100 mL，攪拌使其呈懸濁液，加入AgNO3(3.7 g)的水(50 mL)溶液，于60℃(水浴)反應(yīng)3 h。過濾，除去AgI得淺黃色濾液A。加入KCl(1.7 g)的水(50 mL)溶液(立即有淺黃色固體產(chǎn)生)，過濾，濾餅干燥得黃色固體1 3.4 g，產(chǎn)率60.3%［以(C6H7N2)2PtI2計(jì)］，鉑含量51.79%(理論值51.87%)；1H NMR δ:3.04～(s，3H，CH3)，4.17(s，3H，NH3)，7.27～7.30(m，1H，4-H)，7.47～7.49(d，1H，3-H)，7.78～7.81(m，1H，2-H)，8.82～8.84(d，1H，5-H)；IR ν:3 190(NH)，3 080，1 609，1 565，1 451，1 112，1 035(CH，C-C，C-N，C-H in pyridine)，2 976，1 479，1 451，1 381，717(C-H in CH3)，772(Pt-Cl)，485(Pt-N)cm-1；ESI-MS m/z:399{［M+ Na］+}；Anal.calcd for C6H10N2Cl2Pt:C 19.15，H 2.66，N 7.45；found C 19.21，H 2.83，N 7.59。

［1］Dou Illard JY，Schiller J.ZD0473 combined with other chemotherapeutic agent for the treatment of solid malignancies［J］.Eur J Camcer，2002，38(Suppl):S25-31.

［2］Anneli O，Markku L.Synthesis of ammonium trichloromonoammineplatinate(Ⅱ)improved through control of temperature［J］.Acta Chem Scand，1994，48: 485-489.

［3］F D Rochon，P C Kong.Iodo-bridged complexes of platinum(Ⅱ)and synthesis of cis mixed-amine platinum(Ⅱ)compounds［J］.Can J Chem，1986，64: 1894-1896.

甲啶鉑的合成*

王慶琨1，周利民2，普紹平1，劉涼萌1，廖云星1，晉 杰1

Synthesis of Picoplatin

WANG Qing-kun1， ZHOU Li-min2，PU Shao-ping1， LIU Liang-meng1， LIAO Yun-xing1， JIN Jie1
(1.Yunnan Engineering and Technology Center of Platinum-based Anti-tumor Drug，Kunming Gui Yan Pharmaceutical Co.Ltd.，Kunming 650106，China；2.State Key Laboratory of Advanced Technologies for Comprehensive Utilization of Platinum Metals，Sino-Platinum Metals Co.Ltd.，Kunming 650106，China)

The key intermediate，I(2-Picoline)Pt(u-I)2Pt(2-Picoline)I(Ⅱ)(3)，was synthesized by reaction of(C6H7N2)2PtI2with HClO4.A platinum-based anti-tumor drug——Picoplatin was synthesized by aminization，double decomposition and substitution reaction from 3.The structures were confirmed by1H NMR，IR，MS and elemental analysis.

platinum complex；Picoplatin；drug synthesis

R914.5；O627.8；O626.32

A

1005-1511(2014)01-0124-02

2012-11-16；

2013-11-11

國家科技型中小企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新基金資助項(xiàng)目(11C26215305898)；云南省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2010DH021)

王慶琨(1979-)，男，工程師，碩士研究生，主要從事功能性鉑配合物的合成研究。E-mail:jrss1979@163.com

普紹平，教授級(jí)高級(jí)工程師，碩士生導(dǎo)師，E-mail:pushaoping@163.com

·綜合評(píng)述·