(1.東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院，上海 201620；2.南昌航空大學(xué)科技學(xué)院，江西南昌 330034)

(1.東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院，上海 201620；2.南昌航空大學(xué)科技學(xué)院，江西南昌 330034)

以N，N-二甲基對(duì)溴苯胺為起始原料，利用含氟砌塊法，經(jīng)3步反應(yīng)合成了α-［4-(N，N-二甲基)苯基］-α-三氟甲基-α-炔丙胺，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，19F NMR，IR，MS和HR-MS確證。

苯胺；叔丁基亞磺酰胺；炔丙胺；不對(duì)稱合成

三氟甲基化合物在工業(yè)、醫(yī)藥等行業(yè)擁有良好的應(yīng)用前景，但在自然界中很少存在，因此將三氟甲基官能團(tuán)引入化合物這一課題成為當(dāng)今有機(jī)氟化學(xué)中的研究熱點(diǎn)之一。目前，構(gòu)建三氟甲基化合物的方法主要包括親核三氟甲基化反應(yīng)［1］、親電三氟甲基化反應(yīng)［2］、經(jīng)由三氟甲基自由基的三氟甲基化反應(yīng)［3］、含三氟甲基砌塊法［4］等。

本課題組一直致力于含氟化合物的不對(duì)稱合成研究，于2010年報(bào)道了利用手性輔基誘導(dǎo)的α-三氟甲基-α-炔丙胺類(lèi)化合物的合成方法［5］，并嘗試將此方法應(yīng)用到生物活性分子DPC 961［6］(Chart 1)的合成中。DPC 961是二氫喹唑啉酮類(lèi)藥物，是第二代HIV病毒非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑。研究證明，DPC 961比已經(jīng)上市的轉(zhuǎn)移酶抑制劑藥物Efavirenz活性更強(qiáng)，目前主要由手性拆分方法合成。

Chart 1

Scheme 1

在對(duì)DPC 961的逆合成分析中，需經(jīng)歷一步N，N-雙保護(hù)的三氟甲基取代芳基酮亞胺的不對(duì)稱親核加成反應(yīng)。為驗(yàn)證該步反應(yīng)的可能性，本文以N，N-二甲基對(duì)溴苯胺(1)為起始原料，利用含氟砌塊法，構(gòu)建三氟甲基芳基酮化合物，經(jīng)過(guò)3步反應(yīng)合成了α-［4-(N，N-二甲基)苯基］-α-三氟甲基-α-炔丙胺(4，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，19F NMR，IR，MS和HR-MS確證。

該方法的成功建立證明了由雙取代苯胺可以合成α-三氟甲基-α-炔丙胺類(lèi)化合物，為DPC961的合成提供了參考。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AV 400(400 MHz)型和 Bruker AV 400(376.5 MHz)型(高場(chǎng)為負(fù))核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Nicolet 380 FT-IR型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)4-(N，N-二甲基)-2，2，2-三氟苯乙酮(2)的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)，在三口燒瓶中加入1 0.4 g(2 mmol)和無(wú)水THF 20 mL，攪拌下于-78℃緩慢滴加正丁基鋰(3 mmol)的正己烷(1.25 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)2 h；緩慢升至0℃，反應(yīng)30 min。冷卻至-78℃得溶液A。于-78℃用雙頭針將A引入含三氟乙酸乙酯(3 mmol)的THF(20 mL)溶液中，升至室溫，反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測(cè))。加入飽和氯化銨溶液(30 mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50 mL)，合并萃取液，用無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)快速柱層析［洗脫劑:B=V(石油醚)∶V (乙酸乙酯)=30∶1］純化得淡黃色固體2 290 mg，產(chǎn)率67%；1H NMR δ:7.98(d，J=8.3 Hz， 2H)，6.70(d，J=9.3 Hz，2H)，3.14(s，6H)；19F NMR δ:-70.36(s)。

(2)4-(N，N-二甲基苯基)-2，2，2-三氟甲基叔丁基亞磺酰亞胺(3)的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)，在10 mL微波反應(yīng)管中依次加入2 0.434 g(2 mmol)，(S)-叔丁基亞磺酰胺0.484 g(4 mmol)和Ti(OEt)40.912 g(4 mmol)，于40 W微波(70℃)輻射1 h(TLC監(jiān)測(cè))。用快速柱層析(洗脫劑:B=20∶1)純化得黃色油狀液體3 377 mg，產(chǎn)率59%；1H NMR δ:7.57(d，J=8.0 Hz，2H)，6.70(d，J=8.0 Hz，2H)，3.06(s，6H)，1.32(s，9H)；13C NMR δ:22.4，39.9，58.8，110.5，119.7(q，J=284.8 Hz)，123.92(q，J= 90.9 Hz)，131.4，132.6，152.4；19F NMR δ: -67.27(s)；IR ν:2 919，1 583，1 530，1 447，1 374，1 182，1 135，1 086 cm-1；ESI-MS m/z:321.0 {［M+H］+}；HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H19N2OSF{［M+H］+}321.124 8，found 321.123 7。

(3)4的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)，在三口燒瓶中依次加入無(wú)水THF 4 mL和環(huán)丙乙炔0.165 g(2.5 mmol)，降溫至-78℃，攪拌下緩慢滴加正丁基鋰(2.5 mmol)的正己烷(1.1 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)1 h；緩慢滴加3 0.321 g(1 mmol)和Ti(OEt)40.456 g(2 mmol)的無(wú)水THF(4 mL)溶液，緩慢升至室溫，反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測(cè))；降至0℃，加水2 mL，反應(yīng)5 min。用硅藻土過(guò)濾，濾液加入乙酸乙酯(15 mL)稀釋，加入飽和氯化銨溶液(15 mL)，分液，水層用乙酸乙酯(2×15 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)快速柱層析(洗脫劑:B= 20∶1)純化得黃色油狀液體4 282 mg，產(chǎn)率73%；1H NMR δ:7.57(d，J=8.6 Hz，2H)，6.71(d，J=9.0 Hz，2H)，3.00(s，6H)，1.24(m，9H)，0.88(m，4H)；19F NMR δ:-77.27(s)；IR ν: 3 095，2 925，2 252，1 637，1 580，1 416，1 063， 1 025 cm-1；ESI-MS m/z:409.2{［M+Na］+}；HR-ESI-MS m/z:Calcd for C19H25N2OSF3Na{［M+ Na］+}409.153 7，found 409.154 0。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

(1)3的合成

由于含有三氟甲基的亞胺非常不穩(wěn)定，3必須現(xiàn)制現(xiàn)用。首先嘗試室溫反應(yīng)過(guò)夜，3收率35%；隨后嘗試微波輻射反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2和(S)-叔丁基亞磺酰胺于40 W微波(70℃)輻射1 h，原料轉(zhuǎn)化完全，3收率59%。

(2)4的合成

參考本課題組發(fā)展的手性輔基誘導(dǎo)的α-三氟甲基-α-炔丙胺類(lèi)化合物的合成方法，發(fā)現(xiàn)亞胺3也可在低溫順利與現(xiàn)場(chǎng)生成的環(huán)丙基炔基鋰試劑發(fā)生親核加成反應(yīng)得4，收率中等(73%)，非對(duì)映選擇性較高(d/r＞99/1)。推測(cè)該反應(yīng)經(jīng)歷一個(gè)六元環(huán)過(guò)渡態(tài)(Chart 2)，其中大位阻的叔丁基處于e鍵，由于三氟甲基與硫原子的孤對(duì)電子之間有相互斥力，使得三氟甲基也處于e鍵，同時(shí)路易斯酸與叔丁基亞磺?；系腛和N配位，導(dǎo)致過(guò)渡態(tài)T的形成。三氟甲基在這個(gè)反應(yīng)中起到了非常重要的作用，其不僅可以活化碳氮雙鍵，也可以影響反應(yīng)的非對(duì)映選擇性。

以N，N-二甲基對(duì)溴苯胺為原料，以31%的總收率和高對(duì)映選擇性合成了α-［4-(N，N-二甲基)苯基］-α-三氟甲基-α-炔丙胺，為DPC 961的合成提供理論依據(jù)。

Chart 2

［1］Singh R P，Kirchmeier R L，Shreeve J M.TBAF-catalyzed direct nucleophilic trifluoro methylation of α-keto amides with trimethyl(trifluoromethyl)silane［J］.J Org Chem，1999，64(24):2579-2581.

［2］Zhang X G，Dai H X，Masayuki W，et al．Pd(Ⅱ)-catalyzed ortho trifluoromethylation of arenes and insights into the coordination mode of acidic amide directing groups［J］.J Am Chem Soc，2012，134(29): 11948-11951.

［3］王兮，張艷，王劍波.經(jīng)由三氟甲基自由基的三氟甲基化反應(yīng)研究進(jìn)展［J］.中國(guó)科學(xué):化學(xué)，2002，42 (10):1417-1427.

［4］Rozen S，Lerman O，Kol M，et al．Electrophilic fluorination of unsaturated systems with the recently developed acetyl hypofluorite［J］.J Org Chem，1985，50 (24):4753-4758.

［5］Xiao H Q，Huang Y G，Qing F L.Highly diastereoselective synthesis of α-trifluoromethylated α-propargylamines by acetylide addition to chiral CF3-substituted N-tert-butanesulfinyl ketimines［J］.Tetrahedron: Asymm，2010，21(24):2949-2955.

［6］Magnus N A，Confalone P N，Storace L.A new asymmetric 1，4-addition method:Application to the synthesis of the HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor DPC 961［J］.Tetrahedron Lett，2000，41(17): 3015-3019.

α-［4-(N，N-二甲基)苯基］-α-三氟甲基-α-炔丙胺的不對(duì)稱合成*

俞 偉1，陸 雷1，謝全煥1，楊家林1，李志軍2，黃焰根1

Asymmetric Synthesis of α-(4-N，N-dimethylaminophenyl)-α-trifluoromethylated-α-propargylamine

YU Wei1， LU Lei1， XIE Quan-huan1，YANG Jia-lin1， LI Zhi-jun2， HUANG Yan-gen1
(1.College of Chemistry，Chemical Engineering and Biotechnology，Donghua University，Shanghai 201620，China；2.School of Science and Technology，Nanchang Hangkong University，Nanchang 330034，China)

A α-trifluoromethylated-α-propargyl sulfonamide compound，α-(4-N，N-Dimethylaminophenyl)-α-trifluoromethylated-α-propargylamine，was synthesized by a three-step reaction from phenylamine.The structure was confirmed by1H NMR，13C NMR，19F NMR，IR，MS and HR-MS.

phenylamine；tert-butanesulfonamide；propargylamine；asymmetric synthesis

O621.3

A

1005-1511(2014)01-0100-03

2012-10-22；

2013-11-28

中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目；上海市教委科研創(chuàng)新項(xiàng)目(13ZZ047)

俞偉(1988-)，男，漢族，浙江嘉興人，碩士研究生，主要從事有機(jī)合成的研究。

黃焰根，博士，副教授，Tel.021-67792612，E-mail:hyg@dhu.edu.cn