翁麗珠 (玉環(huán)縣人民醫(yī)院感染科，浙江 玉環(huán) 317600)

耐多藥結(jié)核病(multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)，是指結(jié)核病患者體內(nèi)的結(jié)核菌至少對(duì)包括異煙肼和利福平兩種主要抗結(jié)核病藥產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病，它是一種比耐藥性結(jié)核病更為嚴(yán)重的結(jié)核病耐藥類型，其治療難度更大[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)/IUATLD的最新耐藥監(jiān)測(cè)估計(jì)， MDR-TB發(fā)生率：在初治患者中為1.1%；在復(fù)治患者中為7.0%。全球每年新出現(xiàn)30萬(wàn)～60萬(wàn)MDR-TB患者[2]。由于臨床不合理用藥，MDR-TB的發(fā)病率居高不下，治愈率低，給結(jié)核病的控制帶來(lái)嚴(yán)重威脅。因此，探索更有效的MDR-TB治療方案十分必要[3]。本研究為隨機(jī)、對(duì)照、單中心研究，采用帕司煙肼、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、利福噴丁、對(duì)氨基水楊酸鈉、阿米卡星等藥物組合，分別加用莫西沙星和左氧氟沙星，形成各18個(gè)月的治療方案，比較兩方案治療的有效性。

1 資料和方法

入選病例為自2011年1月至2012年12月在浙江省玉環(huán)縣人民醫(yī)院診斷并治療的肺結(jié)核病患者。采用電腦生成隨機(jī)數(shù)方式將患者分入含莫西沙星治療組和含左氧氟沙星治療組。

1.1 病例入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：①未應(yīng)用過氟喹諾酮類藥物治療。②第1次正規(guī)復(fù)治失敗，痰菌持續(xù)陽(yáng)性者。③未經(jīng)正規(guī)化療，病程1～2年，痰菌持續(xù)陽(yáng)性者。④痰菌檢查:經(jīng)痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性，經(jīng)菌種鑒定排除非結(jié)核分枝桿菌，并對(duì)2種以上抗結(jié)核病藥物耐藥者。⑤年齡為18～70歲，無(wú)心、肝、腎疾病，無(wú)精神病和癲癇病，包括乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性， 但肝功能正常者， 以及空腹血糖控制在8.3 mmol/L以下的糖尿病患者，非孕婦。排除標(biāo)準(zhǔn)：①懷孕、哺乳或未適當(dāng)避孕的婦女。②精神病史或癲癇病史的患者。③既往氟喹喏酮類有過敏史或喹喏酮引起的肌腱損傷史的患者。④Q-T間期延長(zhǎng)的患者。⑤對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥者。

1.2 治療方案 ①含莫西沙星組：3個(gè)月的莫西沙星0.4 g，qd；帕司煙肼1.0 g，每晚(qn)；利福噴丁0.6 g，2次/周；吡嗪酰胺2.0 g，2次/周；丙硫異煙肼0.2 g，tid；對(duì)氨基水楊酸鈉8.0 g，iv，gtt，2次/周；阿米卡星0.6 g，im或iv，gtt，2次/周。6個(gè)月的莫西沙星、帕司煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、丙硫異煙肼；9個(gè)月的莫西沙星、帕司煙肼、利福噴丁和吡嗪酰胺。6個(gè)月及9個(gè)月時(shí)的用藥劑量、頻率都與頭3個(gè)月時(shí)相同。②含左氧氟沙星組：除左氧氟沙星0.6 g，qd外，其余所用藥品、劑量和治療時(shí)間均與含莫西沙星組相同。治療方案執(zhí)行過程中由床位護(hù)士分發(fā)藥品并監(jiān)督、記錄患者用藥情況。

1.3 觀察項(xiàng)目 ①治療開始前采集患者一般臨床資料，包括性別、年齡、結(jié)核病史、初治/復(fù)治、本次治療前用藥及治療情況、基礎(chǔ)疾病、伴隨病、并發(fā)癥等資料。②結(jié)核分枝桿菌檢查：治療前、治療開始后至治療結(jié)束，每3個(gè)月一次痰抗酸染色、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)。③影像學(xué)檢查：治療前及治療開始至治療結(jié)束，每3個(gè)月行胸部正、側(cè)位檢查，必要時(shí)行CT檢查。 ④治療前及治療中，每周復(fù)查血液、尿液常規(guī)，檢測(cè)血糖及肝、腎功能等指標(biāo)，必要時(shí)增加檢查次數(shù)。⑤藥物不良反應(yīng)。

1.4評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床診療指南制定的評(píng)判療效標(biāo)準(zhǔn)：

1.4.1病原學(xué)檢查 每月至少查痰1次， 1次送檢3個(gè)標(biāo)本，連續(xù)3個(gè)月痰菌陰性為陰轉(zhuǎn)。

1.4.2 影像學(xué)檢查 病灶改變：①明顯吸收: 病變吸收1/2以上；②吸收: 病變吸收1/3至1/2；③無(wú)改變: 包括病變吸收不足1/3；④惡化: 病變?cè)龃蠡虺霈F(xiàn)新病變?？斩锤淖兦闆r: ①閉合或消失；②縮小:直徑縮小1/2及以上；③無(wú)改變: 直徑縮小不足1/2；④增大。臨床療效: ①臨床治愈: 肺部病變無(wú)活動(dòng)性， 空洞閉合， 痰菌連續(xù)陰性6個(gè)月以上。如空洞仍存在， 則須痰菌連續(xù)陰性1年以上。②顯著有效: 痰菌陰轉(zhuǎn)(或連續(xù)陰性)， 病變明顯吸收或吸收， 空洞閉合或縮小， 均達(dá)3個(gè)月以上者。③有效: 痰菌陰轉(zhuǎn)， 病變明顯吸收、吸收或無(wú)改變， 空洞閉合、縮小或無(wú)改變， 均達(dá)1個(gè)月以上。痰菌連續(xù)陰性， 病變吸收， 空洞縮小， 均達(dá)1個(gè)月以上。④無(wú)效: 痰菌和X線檢查均無(wú)改變者。

2 結(jié)果

2.1病死率 含莫西沙星治療組納入53人，41人完成療程，5人死亡，病死率為9.4%(5/53)，7人中止治療。含左氧氟沙星治療組納入55人，44人完成療程，5人死亡，病死率為9.1%(5/55)，6人中止治療。兩組病死率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2痰結(jié)核桿菌改變 痰抗酸染色涂片和痰結(jié)核桿菌培養(yǎng)均為陰性者定義為痰菌陰性(表1)。含莫西沙星組和含左氧氟沙星組痰菌轉(zhuǎn)陰率分別為87.8%(36/41)和84.1%(37/44)。兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩種治療方案對(duì)痰結(jié)核桿菌轉(zhuǎn)陰率的影響[n(%)]

2.3影像學(xué)改變

2.3.1病灶吸收情況 經(jīng)18個(gè)月的治療，含莫西沙星治療組與含左氧氟沙星治療組對(duì)病灶吸收的有效率(明顯吸收+吸收)分別為92.7%(38/41)和93.2%(41/44)，顯效率(明顯吸收)分別為53.7%(22/41)和63.6%(28/44)，兩組的有效率和顯效率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.3.2空洞改變情況 兩組空洞閉合率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，對(duì)空洞治療整體上亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(秩和檢驗(yàn)，P=0.33)，詳見表2。

表2 兩種治療方案對(duì)病灶吸收和空洞改變的影響[n(%)]

2.4臨床癥狀改善情況 兩組患者在接受治療后，咳嗽、咳痰、發(fā)熱、盜汗、乏力、體重減輕等癥狀或體征得到不同程度的改善，兩組改善程度類似。兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(秩和檢驗(yàn)，P=0.26)，見表3。

表3 兩種治療方案對(duì)臨床癥狀的改善情況[n(%)]

2.5藥物不良反應(yīng) 治療過程中，最常見的不良反應(yīng)為外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)一過性降低、肝功能一過性損傷、胃腸道癥狀，一般經(jīng)對(duì)癥處理后均可緩解。莫西沙星治療組和左氧氟沙星治療組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7/53(13.2%)和6/55(10.9%)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中莫西沙星治療組持續(xù)性肝損害3例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低2例，血小板減少1例，聽力減退1例；左氧氟沙星組持續(xù)性肝損害2例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低2例，過敏性皮炎1例，急性腎功能損害1例。以上患者均予退組并調(diào)整治療方案。

3 討論

近年來(lái)，肺結(jié)核病發(fā)病率的升高引起全世界廣泛關(guān)注，全球結(jié)核病患者已達(dá)2 000萬(wàn)，中國(guó)結(jié)核病患者600萬(wàn)，每年死于結(jié)核病者20余萬(wàn)[4，5]?；瘜W(xué)療法的出現(xiàn)在結(jié)核病的控制和治療史上發(fā)揮了巨大作用。然而，隨著化療藥物的廣泛運(yùn)用，耐多藥結(jié)核病明顯增多。我國(guó)第四次全國(guó)結(jié)核流行病學(xué)調(diào)查顯示:結(jié)核病的總耐藥率已達(dá)27.8%，初始耐藥率為18.6%，獲得性耐藥率為46.5%，耐多藥率為10.7%[5]。由此可見，尋求合理的治療耐藥結(jié)核病的方法，尤其是探尋MDR-TB的治療方案尤為重要。

2003年，中國(guó)抗癆協(xié)會(huì)提出了MDR-TB的治療方案,主張?jiān)谥委烳DR-TB時(shí)，合并使用氟喹諾酮類藥物，可在一定程度上改善治療效果，提高治愈率。左氧氟沙星與莫西沙星均屬于氟喹諾酮類藥物。左氧氟沙星滲入支氣管-肺屏障濃度較高，毒副作用發(fā)生率小，與其他抗結(jié)核藥物具有協(xié)同作用，已經(jīng)逐步成為治療耐多藥肺結(jié)核病(MDR-PTB)的主要藥物[6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大劑量莫西沙星間歇治療鼠結(jié)核病取得了良好效果[7]。有研究顯示，莫西沙星是對(duì)鼠結(jié)核病滅菌性最強(qiáng)的氟喹諾酮類藥物，與一線抗結(jié)核藥物聯(lián)用可達(dá)到迅速滅菌的效果[8]。

基于以上背景分析，筆者設(shè)計(jì)了該項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的臨床研究，比較莫西沙星和左氧氟沙星在聯(lián)合方案中治療MDR-TB的療效。從本研究結(jié)果可以看出，含莫西沙星治療方案與含左氧氟沙星治療方案在對(duì)痰菌轉(zhuǎn)陰率的影響無(wú)顯著差異，這與Johnson等[9]與梁麗麗等[10]的研究并不一致，這種不一致可能與結(jié)核桿菌的耐藥譜及個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)性不同有關(guān)。而且，在控制病死率方面，兩組藥物亦無(wú)顯著差異。

另外，筆者觀察了兩種藥物對(duì)MDR-TB肺部影像學(xué)改變的影響和綜合臨床指標(biāo)的影響，無(wú)論是病灶吸收情況還是空洞閉合率及綜合性臨床指標(biāo)，兩組均無(wú)顯著差異。這可能與MDR-TB患者多存在陳舊性病灶，甚至纖維化、鈣化病灶，化療藥物并不能逆轉(zhuǎn)業(yè)已存在的陳舊性病灶有關(guān)。然而，治療MDR-PTB有效的客觀指標(biāo)是痰菌陰轉(zhuǎn)，無(wú)論患者肺部病變改善與否，檢驗(yàn)結(jié)核病治療效果的金標(biāo)準(zhǔn)均為痰菌的改變，而不以X線片標(biāo)準(zhǔn)判斷療效。嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生率方面，兩組無(wú)明顯差別。

綜上所述，莫西沙星在聯(lián)合方案中治療MDR-TB并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 朱莉貞，傅 瑜，初乃惠，等.利福類聯(lián)合多種藥物長(zhǎng)療程方案治療耐多藥肺結(jié)核[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2006，29(8):320-323.

[2] Centers for Disease Control and Prevention (CDC).Emergence of mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs worldwide，2000-2004[J].MMWR Morb Mortal Wkly ReP，2006，55(11):301-305.

[3] Centers for Disease Control and Prevention (CDC).Plan to combat extensively drug resistant tuberculosis: recommendations of the Federal Tuberculosis Task Force[J].MMWR Recomm ReP，2009，58(RR-3):1-43.

[4] Musser JM. Antimicrobial agent resistantce in mycrobacteria: molecular genetic insights[J]. Clin Microbiol Rev，1995，8(2):495-514.

[5] 何國(guó)鈞.多重耐藥性結(jié)核病及其治療[J].中國(guó)防痛雜志，1997，19(增刊):30-32.

[6] 曾正國(guó).現(xiàn)代實(shí)用結(jié)核病學(xué)[M].北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2003:228-235.

[7] Fattorini L，Tan D，lona E，etal. Activity of moxifloxacin alone and in combination with other antimicrobial agents multidrug-resistant mycrobacterium tuberculosis infection in BALB/c mice[J]. Antimicrob Agents Chemother，2003，47(1):360-362.

[8] Nuermberger EL，Yoshimatsu T. Moxifloxacin-containing regimens of reduced duration produce a stable cure in murine tuberculosis[J]. Am J Respir Crit Care Med，2004,170(10):1131-1134.

[9] Johnson JL,Hadad DJ.Early and extended early bactericidal activity of levofloxacin， gatifloxacin and moxifloxacin in pulmonary tuberculosis[J]. Int J Tuberc Lung Dis，2006,10(6):605-612.

[10] 梁麗麗，劉 欣.聯(lián)合應(yīng)用莫西沙星或左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核療效研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2011，13:1451-1453.