陳興泳， 孟祥武， 唐榮華， 張 旭， 汪銀洲， 雷惠新

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(adrenoleukodystrophy，ALD)是X-連鎖隱性遺傳性代謝性疾病，由飽和極長(zhǎng)鏈脂肪酸(very long chain fatty acids，VLCFA)≥C22代謝障礙所引起，臨床少見(jiàn)，我們回顧性總結(jié)6例兒童ALD患者的臨床資料并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，報(bào)道如下，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

2001年1月～2013年4月福建省立醫(yī)院、湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院和同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的ALD患者6例，均為男性，年齡為5～12歲，病程3 m～1.7 y。在外院診斷“病毒性腦炎”4例，“脫髓鞘腦病”和“腦發(fā)育不良”各1例。

1.2 方法

患者于晨起空腹采外周靜脈血2 ml，置于肝素抗凝管內(nèi)，于1 h內(nèi)以3 000 r/min離心10 min，分離血漿，在－20℃保存待測(cè)。采用氣相色譜技術(shù)測(cè)定血漿VLCFA水平，包括二十六碳烷酸C26:0、二十四碳烷酸C24:0和二十二碳烷酸C22:0水平，并計(jì)算二十六碳烷酸/二十二碳烷酸(C26:0/C22:0)和二十四碳烷酸/二十二碳烷酸(C24:0/C22:0)的比值。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

6例男性患者均為緩慢起病，初期表現(xiàn)為注意力不集中、學(xué)習(xí)困難、記憶力減退、行走不穩(wěn)、性格行為改變等，逐漸進(jìn)展加重，智力下降、語(yǔ)言減少和視力減退6例，均伴有不同程度的四肢活動(dòng)障礙、行走易跌倒;聽(tīng)力下降5例;反復(fù)癲癇發(fā)作4例，其中3例為全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作，1例初為失神樣發(fā)作，后為全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作。體格檢查:6例患者均神志清楚，心肺未發(fā)現(xiàn)異常，記憶力、計(jì)算力明顯下降，反應(yīng)遲鈍，均有不同程度的視野缺損和視力下降，中樞性面癱1例，咽反射減弱2例，雙上肢肌張力增高2例，雙下肢肌張力增高6例，四肢肌力5級(jí)2例，雙下肢肌力4級(jí)4例，四肢腱反射亢進(jìn)和共濟(jì)失調(diào)6例，左側(cè)偏身感覺(jué)減退1例，病理反射陽(yáng)性6例，腦膜刺激征均陰性。

2.2 影像學(xué)特征

6例患者均行頭部CT和MRI檢查，頭部CT典型改變?yōu)榇竽X后部頂枕白質(zhì)區(qū)域呈對(duì)稱(chēng)性密度減低。MRI均表現(xiàn)為典型病變:蝶形病灶，在雙側(cè)腦室后角周?chē)?、頂、枕葉白質(zhì)區(qū)呈對(duì)稱(chēng)性蝶翼狀長(zhǎng)T1及T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR提示高信號(hào);胼胝體壓部、腦橋及雙側(cè)小腦中腳多發(fā)對(duì)稱(chēng)性高信號(hào)(見(jiàn)圖1)。腹部彩超和腎上腺彩超、腎上腺M(fèi)RI未見(jiàn)明顯異常。胸片檢查未見(jiàn)異常。

圖1 同一患者顱腦MRI表現(xiàn)

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

腰穿腦脊液檢查外觀清亮，壓力正常，2例常規(guī)和生化均正常，1例白細(xì)胞計(jì)數(shù)13×106/L，生化正常，3例細(xì)胞數(shù)正常，蛋白增高，范圍為 492～720 mg/L。甲狀腺功能檢查均正常。24 h尿17-羥、17-酮和血中皮質(zhì)醇水平減低4例。3例血漿極長(zhǎng)鏈脂肪酸測(cè)定為:二十六碳烷酸(C26:0)水平分別為0.85 μg/ml，0.78 μg/ml和 0.83 μg/ml(正常參考值 0.23 ±0.09μg/ml)、二十四碳烷酸/二十二碳烷酸(C24:0/C22:0)比值分別為 1.65、1.57 和1.63(正常參考值0.84 ±0.10)、C26:0/C22:0 分別為0.07、0.66 和 0.69(正常參考值 0.01 ±0.004)。血液生化全套檢查4例輕度低白蛋白血癥，1例輕度低鉀血癥。血常規(guī)3例提示輕度貧血。尿常規(guī)未見(jiàn)明顯異常。2例HIV抗體、梅毒血清學(xué)檢查均陰性。

2.4 其他檢查

心電圖檢查3例竇性心動(dòng)過(guò)速。腦電圖檢查4例輕、中度異常，6例視覺(jué)誘發(fā)電位提示雙側(cè)視覺(jué)傳導(dǎo)通路障礙。5例聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位提示腦干段聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路障礙。

2.5 治療效果

3例住院患者曾予激素治療，均未見(jiàn)明確療效。其他3例診斷明確后家屬放棄治療自動(dòng)出院。

3 討論

ALD是一種嚴(yán)重神經(jīng)變性疾病，以進(jìn)行性中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)脫髓鞘、腎上腺功能低下和血漿、成纖維細(xì)胞以及腦白質(zhì)、腎上腺皮質(zhì)等器官組織內(nèi)VLCFA異常聚集為特征［1］。ALD是由于X染色體短臂上Xq28上的ABCD1基因突變引起的過(guò)氧化物酶腺苷三磷酸依賴(lài)的跨膜結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白合成缺陷，過(guò)氧化物酶缺乏導(dǎo)致VLCFA發(fā)生 β氧化障礙［2，3］。ALD 呈 x連鎖隱性遺傳，性別差異顯著，95%為男性，5%為女性雜合子。ALD發(fā)病率低，總體發(fā)病率大約1/17000［1］，多散發(fā)性發(fā)病，個(gè)別有家族史［3，4］。根據(jù)受累部位ALD可分為5型:腦型、腎上腺脊髓神經(jīng)病型(Adrenomyelo-neuropathy，AMN)、中間型(腦和脊髓均有受累)、腎上腺皮質(zhì)功能不全型(Addison型)及雜合子型。根據(jù)ALD的發(fā)病年齡和臨床表現(xiàn)分為7型:兒童腦型、青少年腦型、成人腦型、AMN型、Addison型、無(wú)癥狀型和雜合子型。ALD的臨床表現(xiàn)多樣，以?xún)和X型ALD最常見(jiàn)。兒童腦型ALD多在學(xué)齡期4～8歲發(fā)?。?］。本組資料顯示6例ALD患者均為男性?xún)和誓X型ALD表現(xiàn)，總結(jié)其臨床特征主要有:年齡為5～12歲，慢性起病，初期表現(xiàn)為沒(méi)有特異性，患兒注意力不集中、學(xué)習(xí)困難、性格行為改變，往往被家屬所忽視，誤以為“多動(dòng)癥、兒童不良習(xí)慣”，出現(xiàn)記憶力減退、行走不穩(wěn)、肢體癱瘓、言語(yǔ)障礙、視聽(tīng)力下降、甚至癲癇發(fā)作等較嚴(yán)重程度時(shí)候，家屬才引起重視。疾病后期，可出現(xiàn)失語(yǔ)、神志不清、去皮質(zhì)狀態(tài)等。發(fā)病前生長(zhǎng)發(fā)育正常，無(wú)產(chǎn)傷、缺血缺氧等繼發(fā)腦白質(zhì)損害的原因，符合典型兒童腦型ALD的臨床表現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀早于腎上腺功能低下，因此，部分患者可伴有腎上腺皮質(zhì)功能減退現(xiàn)象，如皮膚色素沉著、血ACTH升高、血皮質(zhì)醇減低，本組4例患者盡管影像學(xué)上雙側(cè)腎和腎上腺未見(jiàn)顯著異常，但一些內(nèi)分泌檢查如24 h尿17-羥、17-酮和血中皮質(zhì)醇水平減低。文獻(xiàn)報(bào)道個(gè)別男性患者可出現(xiàn)睪丸受累，血清睪酮水平明顯降低。神經(jīng)系統(tǒng)廣泛損害癥狀和腎上腺皮質(zhì)功能減退為ALD臨床診斷提供了重要的線(xiàn)索。

ALD顱腦影像學(xué)改變具有特征性，本組病例頭部CT掃描提示大腦后部頂枕白質(zhì)區(qū)域呈對(duì)稱(chēng)性密度減低。MRI影像更為典型:在雙側(cè)腦室后角周?chē)㈨?、枕葉白質(zhì)區(qū)呈對(duì)稱(chēng)性蝶翼狀長(zhǎng)T1及T2信號(hào)，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致［6，7］。頭部MRI異?？稍缬谂R床癥狀出現(xiàn)之前［8］。隨著病情的進(jìn)展，病變可向上向下和向前發(fā)展，可以累及額葉、顳葉、胼胝體壓部、腦橋及雙側(cè)小腦中腳等等，呈多發(fā)對(duì)稱(chēng)性改變。常規(guī)MRI能將病變分成2個(gè)區(qū)域，即FLAIR低信號(hào)、長(zhǎng)T2信號(hào)的區(qū)域?yàn)椴∽冎行牟豢赡娴陌踪|(zhì)破壞區(qū)，而FLAIR為高信號(hào)、T2WI為稍高信號(hào)的區(qū)域代表髓鞘破壞而尚未液化形成不可逆的白質(zhì)破壞區(qū)［9］。在區(qū)分病變的2個(gè)區(qū)域時(shí)，F(xiàn)LAIR比T2WI更有優(yōu)勢(shì)。MRI增強(qiáng)掃描出現(xiàn)強(qiáng)化的區(qū)域，說(shuō)明此區(qū)域?yàn)樗枨拭撌Ш脱装Y區(qū)，意味著炎性脫髓鞘過(guò)程，隨著病程發(fā)展，動(dòng)態(tài)觀察可見(jiàn)原來(lái)有強(qiáng)化的病灶，可不再出現(xiàn)強(qiáng)化，新發(fā)的病灶出現(xiàn)周邊強(qiáng)化現(xiàn)象［9］。DWI主要應(yīng)用于急性腦缺血的研究，對(duì)于ALD的研究還比較少。研究認(rèn)為病灶最早發(fā)生的枕頂葉腦白質(zhì)區(qū)域中心區(qū)因有序結(jié)構(gòu)的髓鞘和軸突缺失、自由水增多，DWI信號(hào)很低;在病灶向前擴(kuò)展的區(qū)域中DWI信號(hào)增高，提示髓鞘破壞區(qū)改變，細(xì)胞成分增多，伴或不伴炎癥反應(yīng);而在進(jìn)展區(qū)的邊緣軸索的損傷和破壞最輕，DWI信號(hào)最高［6］。因此，將 MRI與 DWI相結(jié)合能夠有效地顯示ALD病變發(fā)展不同時(shí)間和空間變化，F(xiàn)LAIR為低信號(hào)，DWI為低信號(hào)，提示陳舊病灶;反之，F(xiàn)LAIR為高信號(hào)，DWI為高信號(hào)，提示進(jìn)展期病灶，而在病灶向前擴(kuò)展區(qū)域的邊緣，即病程最新的區(qū)域，DWI信號(hào)最高［6］。由于血VLCFA和致病基因檢測(cè)尚未在臨床普遍開(kāi)展，因此，ALD顱腦影像學(xué)特征性改變對(duì)診斷起了決定性作用，結(jié)合臨床表現(xiàn)和特征性顱腦MRI改變，一般可以做出臨床診斷ALD。

ALD腦脊液和腦電圖改變沒(méi)有特異性，但有助于與其他疾病相鑒別。例如，亞急性硬化性全腦炎臨床表現(xiàn)和ALD類(lèi)似，男性?xún)和嘁?jiàn)，有麻疹病史，隱襲起病，早期表現(xiàn)為學(xué)習(xí)成績(jī)下降、情緒不穩(wěn)、人格改變及行為異常等，緩慢發(fā)展，進(jìn)行性智能減退伴廣泛的肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作及進(jìn)行性視力障礙，腱反射亢進(jìn)，病理征陽(yáng)性，去皮質(zhì)或去大腦強(qiáng)直。血清和腦脊液中抗麻疹I(lǐng)gG抗體滴度增高，可作為亞急性硬化性全腦炎的有利佐證。腦電圖有特性異常改變:在低平的背景電活動(dòng)之間隔4～8 s，周期性出現(xiàn)高波幅慢波和尖慢波，持續(xù)0.5～2 s，雙側(cè)大致對(duì)稱(chēng)，以頂枕部最明顯，常與臨床的肌陣攣同步出現(xiàn)。視、聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位檢查可輔佐視力聽(tīng)力損害的神經(jīng)解剖定位診斷，在其他脫髓鞘腦病如多發(fā)性硬化也可出現(xiàn)類(lèi)似的表現(xiàn)。

ALD目前尚無(wú)特效治療，對(duì)于無(wú)癥狀的ALD患者建議飲食治療，包括限制脂肪攝入和服用Lorenzo油。對(duì)于有癥狀的ALD患者飲食治療無(wú)明確療效。多種方法仍在探索之中，主要有骨髓或干細(xì)胞移植、基因治療、調(diào)節(jié)免疫炎性藥物治療。文獻(xiàn)報(bào)道異基因造血干細(xì)胞能夠阻止X連鎖ALD患兒腦脫髓鞘進(jìn)展達(dá)到長(zhǎng)期的生活質(zhì)量改善［10］。激素替代治療對(duì)于腦型患者未見(jiàn)明顯療效，適用于Addison型患者。本組4例中3例住院患者曾予激素治療，均未見(jiàn)明確療效。ALD預(yù)后不良，發(fā)病后2～4 y左右死亡［11］，常因昏迷并發(fā)感染、腎上腺功能衰竭等死亡。

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