李 萍， 安中平， 段建鋼

腦卒中是世界上導(dǎo)致死亡的第二大死因，也是引起成年人致殘的主要原因。世界衛(wèi)生組織MONICA研究表明，我國的腦卒中發(fā)生率正以每年近8.7%的速率上升。卒中不僅造成患者肢體活動(dòng)障礙、語言障礙等軀體殘疾，而且顯著影響患者的認(rèn)知功能［1］。卒中后認(rèn)知功能障礙不僅嚴(yán)重影響患者的日常生活能力［2］，也對卒中后軀體功能的恢復(fù)造成不利影響［3］，是卒中致殘的重要原因之一［4］。奧地利依比威藥廠生產(chǎn)的腦蛋白水解物注射液(原名:腦活素，商品名:施普善，Cerebrolysin)是目前唯一含有神經(jīng)營養(yǎng)因子活性片段的產(chǎn)品，具有內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子活性，可自由通過血腦屏障，通過多水平機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。幾個(gè)RCT研究［5～9］已顯示腦蛋白水解物注射液對缺血性卒中有較好的療效和安全性。有臨床研究表明［10］，腦蛋白水解物注射液能改善輕-中度血管性癡呆的認(rèn)知功能。這些結(jié)果提示腦蛋白水解物注射液可能作為卒中后認(rèn)知功能障礙的一個(gè)有效治療手段，而相關(guān)的臨床研究尚未見報(bào)道。

我們設(shè)計(jì)了一個(gè)為期90 d的腦蛋白水解物注射液對卒中后認(rèn)知功能障礙療效和安全性的隨機(jī)對照的臨床研究。其主要目的是觀察腦蛋白水解物注射液是否有改善卒中后認(rèn)知功能障礙的療效及其安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

病例來自天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科卒中單元病房2010年5月～2012年3月收治的年齡在18～85歲，在發(fā)病48 h內(nèi)入院的急性大腦半球卒中患者，其CT或MRI檢查結(jié)果支持急性大腦半球卒中的臨床診斷，排除顱內(nèi)占位，男女性別不限;用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)及簡易智能狀態(tài)檢查(Mini Mental State Examination，MMSE)對每位患者在入院時(shí)進(jìn)行評估，選擇MoCA評分≤18分(小學(xué)及以下)、≤24分(初中及以上)及MMSE評分≤22分(小學(xué))、≤26分(初中及以上)的患者;共納入190例急性卒中患者，用隨機(jī)數(shù)字表的方法將患者隨機(jī)分為腦蛋白水解物組(96例)，對照組(94例)。兩組患者基線資料無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性(見表1)，且均已取得患者和(或)其家屬知情同意。

研究對象的排除標(biāo)準(zhǔn):發(fā)病時(shí)即有意識(shí)障礙或腦疝的患者;神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重(如完全失語或全癱等)不能配合評定量表的患者;發(fā)病前即有認(rèn)知功能障礙的患者;在卒中發(fā)作時(shí)有癲癇發(fā)作的患者;嚴(yán)重肝腎功能不全的患者;伴有嚴(yán)重全身疾病(重度充血性心力衰竭、急性心肌梗死)明顯限制預(yù)期壽命的患者;伴隨影響認(rèn)知功能評估的疾病(嚴(yán)重癡呆、嚴(yán)重精神病等)的患者;同時(shí)用其他神經(jīng)保護(hù)藥或腦代謝活化劑治療(吡拉西坦、胞磷膽堿等)的患者;同時(shí)應(yīng)用血管擴(kuò)張藥(氟桂利嗪、尼莫地平等)的患者;同時(shí)應(yīng)用其他改善卒中后認(rèn)知功能障礙的藥物的患者;近期已受過系統(tǒng)治療的癡呆者;合并腫瘤的患者;不能耐受腦蛋白水解物注射液治療的患者;懷孕或哺乳期的婦女;未取得患者或家屬同意者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

兩組均在基線資料評估完的入院當(dāng)天予藥物治療。腦蛋白水解物組:生理鹽水250 ml+30 ml腦蛋白水解物注射液(由奧地利依比威藥廠特殊提供)靜脈滴注，超過30 min滴完，1次/d，連續(xù)治療14 d。對照組:250 ml生理鹽水靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療14 d。兩組患者在整個(gè)觀察期間都接受標(biāo)準(zhǔn)的卒中治療:如對腦梗死患者，予阿司匹林:100 mg/次，口服，1次/d，對腦出血急性期患者予甘露醇或甘油果糖脫水，但是都不用其他神經(jīng)保護(hù)藥或腦代謝活化劑、血管擴(kuò)張藥及其他改善認(rèn)知功能的藥物。

1.2.2 終點(diǎn)事件及病例脫落的處理

以在臨床及隨訪觀察期間又新發(fā)腦卒中和死亡為終點(diǎn)事件。經(jīng)知情同意、并篩選合格進(jìn)入隨機(jī)化試驗(yàn)的受試者，因發(fā)生終點(diǎn)事件未完成本方案所規(guī)定的觀察周期或在隨訪中因種種原因丟失部分觀察者，稱為脫落病例，我們再次隨機(jī)選擇新的符合標(biāo)準(zhǔn)的急性卒中患者進(jìn)行觀察研究，盡力使脫落病例的例數(shù)不能超過總觀察數(shù)的10%。

1.2.3 療效評價(jià)

對兩組患者均進(jìn)行隨訪觀察，用MoCA及MMSE評定患者認(rèn)知功能，在入院 1 d、2 d、7 d、14 d、30 d、90 d 進(jìn)行 MoCA及MMSE評分，這些量表的評估由接受過培訓(xùn)的醫(yī)師完成。

1.2.4 安全性

副作用事件通過事先設(shè)計(jì)好的非暗示性問卷調(diào)查，所有患者、家屬或醫(yī)生所觀察到的事件(包括發(fā)生日期、停止日期、嚴(yán)重程度及與試驗(yàn)用藥的關(guān)系)都被記錄在標(biāo)準(zhǔn)記錄表上。血、尿常規(guī)、血糖、電解質(zhì)、肝功能、腎功能、心電圖、頸動(dòng)脈彩超、經(jīng)顱多普勒超聲、頭部CT/MRI在入院時(shí)及治療結(jié)束時(shí)檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，在觀察期間，有失訪發(fā)生時(shí)，進(jìn)行意向性處理(Intention-to-treat，ITT)分析來評定療效。計(jì)量資料采用表示，兩組均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，P＜0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象分布

總共納入了190例急性卒中患者，男女性別不限，其中腦梗死157例，腦出血33例，被隨機(jī)分為兩組:腦蛋白水解物組96例，對照組94例，總共181位患者(95.26%)參與完成了整個(gè)研究過程，其中腦蛋白水解物組92例，對照組89例。在兩組中早期終止研究的患者數(shù)是相似的，腦蛋白水解物組4例(4.35%)，包括失訪1例，由于不良反應(yīng)而拒絕繼續(xù)治療3例;對照組5例(5.62%)，包括失訪3例，由于不良反應(yīng)拒絕繼續(xù)治療2例，對兩組由于不良反應(yīng)而終止研究的患者，在整個(gè)研究期間盡可能隨訪其結(jié)局，對兩組中失訪的患者，采用失訪者最后一次測量結(jié)果，總共190例患者(腦蛋白水解物組96例，對照組94例)進(jìn)入意向性處理分析。

2.2 基線資料比較

兩組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征:性別、年齡、文化程度均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05);兩組的卒中類型中，半球卒中所占比例較多，且無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;兩組治療前的認(rèn)知功能評分也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。也就是說兩組基線資料無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性(見表1)。

2.3 認(rèn)知功能評價(jià)

在入院2 d時(shí)，兩組患者的MoCA及MMSE評分無明顯增加(P＞0.05)，隨著治療時(shí)間的延長，腦蛋白水解物組的MoCA 及 MMSE 評分逐漸增加，在 7 d、14 d、30 d、90 d，腦蛋白水解物組MoCA及MMSE評分高于對照組(P＜0.01)，對照組在治療7 d、14 d時(shí)，MoCA及MMSE評分明顯增加，但在30 d、90 d時(shí)，對照組MoCA及MMSE評分無明顯增加，這個(gè)結(jié)果顯示兩組的認(rèn)知功能在90 d的觀察期間均有所改善，但是腦蛋白水解物組改善更明顯(見表2、表3)。

2.4 安全性

安全性評估包括了被隨機(jī)分配到這個(gè)研究中的所有患者。在兩組中，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率非常低，絕大多數(shù)不良反應(yīng)是輕微的、短暫的，腦蛋白水解物組8個(gè)患者(8.3%)，對照組7例患者(7.45%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。最常見的不良反應(yīng)是頭暈、頭痛、無力，在兩組中由于不良反應(yīng)終止研究的患者數(shù)是相似的，其中腦蛋白水解物組3例(3.12%)，對照組 2例(2.12%)。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(血液學(xué)、臨床生化、尿液分析)顯示從基線到90 d兩組之間沒有明顯的差別。在此項(xiàng)研究中，無1例死亡。

表1 兩組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和卒中類型()

表1 兩組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和卒中類型()

條目 腦蛋白水解物組(n=96例) 對照組(n=94例) P值性別 男性女性年齡體重(kg)身高(cm)BMI(kg/m2)卒中半球:左/右/雙側(cè)腦梗死腦出血文化程度小學(xué)初中及以上MMSE MoCA 70(72.9%)26(27.1%)59.5 ±9.2 68.5 ±10.1 168.8 ±7.8 24.1 ±3.14 L:42/R:41/B:13 43.8%/42.7%/13.5%80(83.3%)16(16.7%)36(37.5%)60(62.5%)17.74 ±5.33 16.47 ±5.46 67(71.3%)27(28.7%)58.5 ±8.9 70.2 ±9.8 166.8 ±8.2 23.9 ±2.9 L:40/R:42/B:12 42.6%/44.7%/12.7%77(81.9%)17(18.1%)35(37.2%)59(62.8%)16.69 ±4.36 16.16 ±2.86 0.801 1.4846，＞0.05 1.1771，＞0.05 1.7228，＞0.05 0.7018 0.961 0.796 0.97＞0.05＞0.05

表2 腦蛋白水解物組和對照組不同時(shí)間點(diǎn)的MoCA評分()

表2 腦蛋白水解物組和對照組不同時(shí)間點(diǎn)的MoCA評分()

MoCA 1 d 2 d 7 d 14 d 30 d 90 d腦蛋白水解物組(n=96)對照組(n=94)t值P值16.47 ±5.46 16.16 ±2.86 0.4887＞0.05 16.77 ±5.86 16.26 ±3.76 0.7123＞0.05 20.77 ±4.56 18.16 ±2.26 2.61＜0.01 23.22 ±5.64 19.49 ±4.06 5.2224＜0.01 24.22 ±4.74 19.79 ±3.08 8.1377＜0.01 25.22 ±4.74 19.87 ±2.78 9.4644＜0.01

表3 腦蛋白水解物組和對照組不同時(shí)間點(diǎn)的MMSE評分()

表3 腦蛋白水解物組和對照組不同時(shí)間點(diǎn)的MMSE評分()

MMSE評分1 d 2 d 7 d 14 d 30 d 90 d腦蛋白水解物組(n=96)對照組(n=94)t值P值17.74 ±5.33 16.69 ±4.36 1.3714＞0.05 17.24 ±5.33 17.01 ±3.24 0.3585＞0.05 22.23 ±4.24 20.36 ±3.35 3.3686＜0.01 24.89 ±5.73 22.89 ±2.73 3.0608＜0.01 25.19 ±2.73 22.79 ±3.43 5.3422＜0.01 27.60 ±2.33 22.79 ±3.43 11.3279＜0.01

3 討論

目前國內(nèi)腦血管病發(fā)病率逐年增高，無論是腦梗死或腦出血都有可能并發(fā)卒中后認(rèn)知功能障礙，且有國外文獻(xiàn)［11，12］報(bào)道卒中后患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較前加倍，而且從輕度認(rèn)知損害發(fā)展至癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較前明顯增加。有文獻(xiàn)表明膽堿酯酶抑制劑和美金剛對血管性癡呆的療效并不確定，因?yàn)檫@些藥物僅能在短期內(nèi)改善患者的癥狀。找到一種安全且可長期改善認(rèn)知功能障礙患者認(rèn)知功能的藥物對認(rèn)知功能障礙患者的治療尤為關(guān)鍵。

有研究表明［13］:腦蛋白水解物注射液對中重度卒中患者有較好的療效，且安全性及耐受性良好。本研究旨在探討腦蛋白水解物對卒中后認(rèn)知功能障礙患者的療效及安全性。所納入的卒中后認(rèn)知功能障礙患者不僅包括腦梗死，也包括腦出血患者，研究范圍較前擴(kuò)大［10］。對所有研究對象采用隨機(jī)數(shù)字表的方法隨機(jī)分組。意向處理［14］(Intention-to-Treat，ITT)分析是隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析過程中的一種策略。本研究采用了ITT分析評估腦蛋白水解物注射液對卒中后認(rèn)知功能障礙的療效，分別對由于失訪和不良反應(yīng)而終止的患者，采用失訪者最后一次測量結(jié)果及在整個(gè)研究期間盡可能隨訪其結(jié)局，以保證真正達(dá)到隨機(jī)分組的目的，并能真實(shí)地反映腦蛋白水解物注射液在臨床實(shí)際中的效果。

腦蛋白水解物是豬蛋白中提取的一種肽制劑，含有水溶性氨基酸及低分子神經(jīng)肽，是目前唯一含有神經(jīng)營養(yǎng)因子活性片段的產(chǎn)品，具有內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子活性，能以多種方式作用于中樞神經(jīng)。本品容易通過血腦屏障，促進(jìn)腦內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)呼吸鏈功能，促進(jìn)腦細(xì)胞DNA合成及修復(fù)與再生，促進(jìn)突觸的形成，誘導(dǎo)神經(jīng)元的分化，刺激腦內(nèi)有關(guān)激素產(chǎn)生，改善神經(jīng)遞質(zhì)的作用，改善腦內(nèi)酶的活性，終止紊亂的酶代謝，增加腦組織糖的轉(zhuǎn)化和利用，抑制鈣激活蛋白酶(Calpain)活性，抑制谷氨酸的興奮毒性，對缺氧的腦組織有良好的保護(hù)作用，能有效的保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受毒物損害，因此具有調(diào)節(jié)和改善神經(jīng)元的代謝，提高腦氧葡萄糖利用度，增強(qiáng)腦功能供給腦細(xì)胞修復(fù)及再生所需的各種氨基酸，增強(qiáng)神經(jīng)重塑、刺激神經(jīng)發(fā)生，阻止腦損傷的進(jìn)展的功能，從而改善認(rèn)知、語言及運(yùn)動(dòng)功能［15～18］。

在整個(gè)觀察期間，腦蛋白水解物組和對照組都能觀察到認(rèn)知功能的改善，但是腦蛋白水解物組改善更明顯。腦蛋白水解物組和對照組的MoCA及MMSE評分在入院后2 d，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著治療時(shí)間的延長，其差異逐漸明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明用腦蛋白水解物治療卒中后認(rèn)知功能障礙在短期內(nèi)不會(huì)產(chǎn)生明顯療效，需要一定的療程，其療效才會(huì)顯現(xiàn)出來。并且腦蛋白水解物組在治療中斷后，仍可觀察到認(rèn)知功能的改善。腦蛋白水解物的遠(yuǎn)期療效是與腦蛋白水解物盡人皆知的神經(jīng)營養(yǎng)活性相一致的。在對照組，認(rèn)知功能也逐漸改善可能是由于在對照組也同時(shí)治療血管危險(xiǎn)因素和伴隨疾?。?9］。

卒中后認(rèn)知功能障礙的患者常常有許多合并癥，并且同時(shí)在應(yīng)用其他的藥物，是非常脆弱的群體。因此，對這些患者來說，藥物干預(yù)的安全性就顯得格外重要。在這個(gè)試驗(yàn)中，兩組患者藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率非常低，絕大多數(shù)不良反應(yīng)是輕微的、短暫的。總之，在這個(gè)研究中，腦蛋白水解物治療是安全的，有很好的耐受性。

綜上所述，這個(gè)臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示對卒中后認(rèn)知功能障礙的患者，腦蛋白水解物在每天30 ml劑量下是安全、有效的，這些療效可以至少持續(xù)90 d。在積極治療(14 d)后，認(rèn)知功能不斷改善，其療效可持續(xù)10 w。腦蛋白水解物是針對卒中后認(rèn)知功能障礙的病理生理機(jī)制進(jìn)行干預(yù)，其療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了對癥治療的范圍［20］，且藥品安全有效，效果持久，值得在臨床推廣使用。

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