周 竹，陳 金

ZHOU Zhu，CHEN Jin

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州646000;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院皮膚病性病研究所，四川 成都610072)

1 三螺旋重復(fù)膠原蛋白1(collagen triple helix repeat containing 1，Cthrc1)

1.1 Cthrc1 的蛋白結(jié)構(gòu) Cthrc1 是一種表達(dá)在受損或病態(tài)動(dòng)脈中的新型蛋白。Cthrc1 相對(duì)分子質(zhì)量為28000，它包含一個(gè)N 端信號(hào)肽、一個(gè)包含36 個(gè)氨基酸的膠原三螺旋蛋白和一個(gè)球狀結(jié)構(gòu)域的C端［1］。Cthrc1 是一種28-KDa 分泌型糖化蛋白，通過免疫印跡分析可見組織溶解產(chǎn)物顯示四Cthrc1 免疫反應(yīng)性的結(jié)合，表明Cthrc1 是可修改或重新組合的，Sengupta 等發(fā)現(xiàn)N 端糖基化使Cthrc1 穩(wěn)定性增加，到目前為止，還不清楚何護(hù)蛋白酶參與Cthrc1裂解，裂解事件怎樣影響Cthrc1 的活動(dòng)［2，3］。Cthrc1在成纖維細(xì)胞等多處組織中被發(fā)現(xiàn)，Takeshita 等［4］發(fā)現(xiàn)Cthrc1 可被成熟破骨細(xì)胞分泌，是一個(gè)破骨細(xì)胞分泌的偶聯(lián)因子，也是調(diào)節(jié)骨重塑的因素之一。

1.2 Cthrc1 基因及表達(dá) Cthrc1 基因最早發(fā)現(xiàn)于對(duì)大鼠正常主動(dòng)脈和球狀損傷動(dòng)脈基因序列差異性的檢測研究［5］，位于8q22.3，基因長度為11 435 bases，其編碼的產(chǎn)物為Cthrc1。Durmus 等發(fā)現(xiàn)Cthrc1特征表達(dá)域存在于小鼠胚胎發(fā)育組織和產(chǎn)后組織。在小鼠胚胎，Cthrc1 基因表達(dá)在內(nèi)臟內(nèi)胚層、脊索、神經(jīng)管、發(fā)育中的腎和心臟。同時(shí)觀測到Cthrc1 在發(fā)育中的骨組織、生長板、軟骨組織、骨基質(zhì)和骨連接中大量表達(dá);成年人的骨骼顯示Cthrc1 的表達(dá)只在骨基質(zhì)和骨連接，而在關(guān)節(jié)軟骨中缺乏表達(dá);Cthrc1 通常是表達(dá)在上皮-間質(zhì)界面，包括表皮和真皮組織、氣道上皮組織、基底角膜上皮組織、脈絡(luò)叢上皮組織、食道上皮細(xì)胞及腦膜;在成人腎臟，Cthrc1 表達(dá)在收集管和遠(yuǎn)端小管［6］。

Cthrc1 基因在不同的組織中表達(dá)所表現(xiàn)出的生物學(xué)過程及其作用都有所不同。Cthrc1 基因的表達(dá)和動(dòng)脈修復(fù)有關(guān)，Cthrc1 基因的高表達(dá)會(huì)顯著降低Ⅰ型膠原蛋白mRNA 及其蛋白的表達(dá)水平，其高表達(dá)能限制膠原蛋白的沉積，促進(jìn)細(xì)胞的移動(dòng)從而促進(jìn)動(dòng)脈血管再造、修復(fù)，這一生物學(xué)作用在體外實(shí)驗(yàn)中已被證實(shí)［7，8］。有研究表明Cthrc1 蛋白是骨成型蛋白的下游靶點(diǎn)，能增加造骨細(xì)胞的數(shù)量，加速造骨細(xì)胞的造骨作用［9］;Cthrc1 基因產(chǎn)物具有類激素功能包括調(diào)節(jié)脂質(zhì)細(xì)胞糖原儲(chǔ)存和可能廣泛影響細(xì)胞代謝和生理機(jī)能水平［10］。國內(nèi)外大量研究表明Cthrc1 表達(dá)在腫瘤的發(fā)病及發(fā)展中有重要作用。最新有關(guān)Cthrc1 與黑色素瘤、直腸癌、肝癌研究均顯示，Cthrc1 基因的表達(dá)與腫瘤的大小、TNM 階段及腫瘤的分化成正相關(guān);Cthrc1 低表達(dá)的腫瘤患者生存率明顯高于Cthrc1 高表達(dá)的患者。Cthrc1 與血管內(nèi)皮生長因子協(xié)同促進(jìn)人類腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，制止Cthrc1 表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移，相反過表達(dá)Cthrc1 將加快腫瘤細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移［11～13］。

2 轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factorβ1，tgf-β1)與Smad 信號(hào)蛋白

2.1 tgf-β1 結(jié)構(gòu)及功能 tgf-β 是新近發(fā)現(xiàn)的可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的一組蛋白群tgf-β 超家族中的一員，與創(chuàng)傷愈合、瘢痕形成有密切關(guān)系。據(jù)目前報(bào)道，哺乳動(dòng)物體內(nèi)至少發(fā)現(xiàn)有tgf-β1、tgf-β2、tgf-β3這3 個(gè)亞型。在人體細(xì)胞中，tgf-β1 是tgf-β 3 種亞型中所占比例(＞90%)最高的一型，并可由體內(nèi)多種細(xì)胞合成和分泌［14］。tgf-β 與其相應(yīng)受體結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞生物學(xué)行為，目前研究較多的tgf-β 受體(transforming growth factor bete receptor，TβR)主要有TβRⅠ、TβRⅡ、TβRⅢ這3 種，其中TβRⅠ、TβRⅡ是tgf-β1/smads 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)必不可少的，TβRⅠ與tgf-β1 結(jié)合后產(chǎn)生的生物學(xué)作用主要有阻止上皮細(xì)胞增殖，促使間質(zhì)細(xì)胞增生，使其向肌纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生大量的膠原;調(diào)節(jié)免疫活性細(xì)胞的表型增殖、分化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞分化及組織的修復(fù)［15］。

tgf-β1 參與組織異常纖維化，在慢性阻塞性肺疾病的發(fā)展過程中，tgf-β1 是調(diào)控導(dǎo)致氣道平滑肌結(jié)構(gòu)和功能異常的信號(hào)的總開關(guān)，其作用于成纖維細(xì)胞可促進(jìn)小氣道周圍纖維化的發(fā)生發(fā)展［16～18］。最新研究表明tgf-β1 表達(dá)的變化與人類癌癥有關(guān)。在腫瘤前、中期tgf-β1 能抑制腫瘤細(xì)胞生長，但在腫瘤晚期則促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長［19，20］，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這可能與腫瘤細(xì)胞中TGF-β1 通過激活Smad3 及其下游信號(hào)通路而誘導(dǎo)CSRNP1 基因的表達(dá)有關(guān)［21］。

2.2 Smad 結(jié)構(gòu)及功能 參與tgf-β 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的來源于動(dòng)物和人的相關(guān)蛋白被Massague 等統(tǒng)一命名為Smad 信號(hào)蛋白家族。Smad 信號(hào)蛋白家族是tgfβ 與其受體結(jié)合后產(chǎn)生的信號(hào)中介分子，將其從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)［22，23］。目前已發(fā)現(xiàn)至少10 種Smad，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)分為3 類①受體調(diào)節(jié)性的Smads(R-Smad):Smad 1、2、3、5、8、9、10，其中參與tgf-β1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的是Smad2、3。②共同介導(dǎo)型Smads(Co-Smads):Smad4，可以與所有活化的途徑限制型Smad 蛋白結(jié)合，為tgf-β1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同通路。③抑制型Smad(I-Smads):Smad 6、7，可與活化的TβRⅠ牢固結(jié)合，阻止R-Smad 的磷酸化，從而拮抗受體激活的Smad 蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)［24］。三種不同類型的Smad 蛋白之間存在相互協(xié)助作用，依賴Smad4 和R-Smad 組成活性復(fù)合物，借助一些輔助因子的幫助，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)對(duì)靶基因表達(dá)予以調(diào)控;而抑制性Smad 蛋白起到阻止活性復(fù)合物形成、確保Smad 蛋白功能正常發(fā)揮的作用。Smad 作為tgf-β1 通路的胞內(nèi)信號(hào)蛋白，受到多種信號(hào)通路的影響，也能夠廣泛調(diào)節(jié)多種基因表達(dá)［25］。

2.3 tgf-β1/Smad 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 在tgf-β1 信號(hào)傳導(dǎo)途徑中，Smad 蛋白作為其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的始動(dòng)因子已被大家所公認(rèn)，其傳導(dǎo)通路也已被闡明。tgfβ1/Smad 信號(hào)通路的基本過程為:tgf-β1 首先與TβRⅡ結(jié)合，形成tgf-β1/TβRⅡ;TβRⅠ與tgf-β1/TβRⅡ復(fù)合物結(jié)合，形成tgf-TβRⅠ/TβRⅡ聚合體形式;從而使TβRⅠ磷酸化形成;TβR 被激活后，生物信號(hào)傳入細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮調(diào)節(jié)蛋白生成的作用，Smad 蛋白家族起信息傳遞作用;作為tgf-β1 下游蛋白的轉(zhuǎn)錄因子Smad2 和Smad3 被TβRⅠ磷酸化而激活，從而使Smad2 和Smad3 磷酸化形成。磷酸化的Smad2 結(jié)合Smad4 形成聚合體，隨著聚合體轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，作用于tgf-β1 靶基因發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，而Smad3 和Smad4 結(jié)合后在胞質(zhì)核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作用下進(jìn)入核內(nèi)，在DNA 連接蛋白協(xié)助下發(fā)揮調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的作用或直接作為轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用［26］。與此同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)TβRⅠ負(fù)性調(diào)節(jié)因子絲氨酸/蘇氨酸激酶受體相關(guān)蛋白促使Smad6 或Smad7 與活化的TβRⅠ牢固結(jié)合，阻止Smad2、Smad3 的磷酸化，而阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。

3 Cthrc1 及tgf-β1/Smad 與異常纖維化的關(guān)系

3.1 Cthrc1 與異常纖維化 Cthrc1 是一種新的具有生化活性的基因產(chǎn)物，它具有促進(jìn)細(xì)胞遷移、減少膠原蛋白沉積的作用，與組織異常纖維化相關(guān);研究發(fā)現(xiàn)Cthrc1 在瘢痕疙瘩皮損中表達(dá)異常，高水平的Cthrc1 表達(dá)可能與瘢痕疙瘩侵襲性有關(guān)，并促進(jìn)真皮乳頭血管形成［27］。纖維化是肌營養(yǎng)不良的主要并發(fā)癥，Spector 等［28］在模擬杜氏肌營養(yǎng)不良、先天性肌營養(yǎng)不良、神經(jīng)性肌營養(yǎng)不良患者的小鼠骨骼和心臟肌肉觀測到Cthrc1 的存在，在所有的小鼠中，Cthrc1 與高水平的Ⅰ型膠原蛋白相關(guān)，在正常小鼠的肌肉中沒有Cthrc1 或膠原蛋白。在杜氏肌營養(yǎng)不良患者的病理標(biāo)本中檢測到高水平的Cthrc1及較高水平的Ⅰ型膠原蛋白。運(yùn)用常三鹵(一種TGF-β 信號(hào)下游smad3 蛋白磷酸化抑制劑)干預(yù)后，Cthrc1 在模型小鼠的骨骼和心臟肌肉的表達(dá)水平明顯降低，在正常成纖維細(xì)胞中減少Cthrc1 可增加纖維母細(xì)胞的多元化表達(dá)和營養(yǎng)不良肌肉被肌纖維入侵，表明Cthrc1 在肌營養(yǎng)不良的主要并發(fā)癥纖維化中起著重要作用。

3.2 tgf-β1/Smad 與異常纖維化 tgf-β1/Smads 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)有關(guān)，正常組織tgf-β1 基因表達(dá)的啟動(dòng)子處于沉默狀態(tài)，受到創(chuàng)傷并出現(xiàn)纖維性修復(fù)時(shí)，通過激活I(lǐng) 型前膠原基因5＇端特異性啟動(dòng)子的表達(dá)，調(diào)節(jié)相應(yīng)靶基因轉(zhuǎn)錄，大量加速I 型前膠原的合成而減少降解，最終導(dǎo)致異常纖維化。Kitao 等［29］用tgf-β1 誘導(dǎo)人的真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞分化時(shí)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核內(nèi)磷酸化Smad2 升高，內(nèi)皮細(xì)胞呈現(xiàn)肌成纖維細(xì)胞呈梭型的特征及Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)的增加。tgf-β1/Smad 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在皮膚纖維化疾病發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。Santiago 等［30］局部使用脂凝膠包被的P144(一種tgf-β 的肽段抑制物)治療皮膚硬化模型鼠可使其皮膚纖維化和可溶性膠原蛋白含量顯著降低;結(jié)締組織生長因子的表達(dá)及成纖維細(xì)胞中Smad2/3 的磷酸化被顯著抑制。通過動(dòng)物及人體試驗(yàn)研究表明，A 型肉毒毒素治療瘢痕疙瘩可以明顯減輕患者的頑固性癢痛癥狀，瘢痕也明顯的萎縮扁平，而且進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)A 型肉毒毒素這一療效與影響瘢痕組織中tgf-β1 的生成有關(guān)［31～33］?，F(xiàn)有研究表明tgfβ1/Smad 信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)與內(nèi)臟纖維化及腹膜纖維化的形成密切相關(guān)。Wang 等［24］在阻塞性腎、殘余腎、糖尿病腎小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)smad7 過表達(dá)阻斷smad2、3 活化，防止tgf-β1 誘導(dǎo)膠原蛋白沉積，使腎纖維化變?nèi)?tgf-β1 信號(hào)通過smad2、3 來調(diào)停腎纖維化，而激活smad7 抑制腎臟纖維化和炎癥。陳剛毅等［34］發(fā)現(xiàn)化痰祛瘀中藥防治腹膜纖維化的作用與其能上調(diào)tgf-β 抑制性信號(hào)蛋白Smad7 的表達(dá)、抑制tgf-β 受體調(diào)控信號(hào)蛋白Smad2/3 表達(dá)有關(guān)。

3.3 Cthrc1、tgf-β1/Smad 相互作用 Cthrc1 被確定為受特定表達(dá)于受損的動(dòng)脈內(nèi)外膜的tgf-β 家族的調(diào)控的新基因。同時(shí)作為一種tgf-β1 細(xì)胞特異性的抑制子，它可以反過來通過逆轉(zhuǎn)tgf-β1 的某些作用影響膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ的沉積，新生血管的形成以及平滑肌細(xì)胞的分化。有研究表明，Cthrc1 基因的表達(dá)水平與tgf-β、骨成型蛋白-4(BMP-4)有關(guān)。序列分析發(fā)現(xiàn)在Cthrc1 的啟動(dòng)子區(qū)域有一個(gè)SMAD位點(diǎn)，該位點(diǎn)與tgf-β 和BMP4 的調(diào)控有關(guān)［35］。綜上所述，Cthrc1 通過減少Smad 活化以抑制tgf-β1 信號(hào)通路，減少膠原沉積，共同參與皮膚纖維化。Li等［36］通過觀察cthrc1 和tgf-β1 在正常皮膚和瘢痕疙瘩中的表達(dá)，對(duì)瘢痕疙瘩中Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)和膠原蛋白沉積的檢測，及對(duì)重組Cthrc1 和tgf-β1的相關(guān)性的分析，得出Cthrc1 和tgf-β1 在瘢痕疙瘩中的表達(dá)比正常皮膚高;tgf-β1 誘導(dǎo)Cthrc1 的表達(dá)增加，兩者呈濃度依賴;在瘢痕成纖維細(xì)胞中，tgf-β1刺激Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)和合成;重組Cthrc1 可以抑制上述效應(yīng)，表明Cthrc1、tgf-β1/Smad 共同參與組織異常纖維化。

4 小結(jié)

Cthrc1 基因是動(dòng)脈損傷過程中篩選出的一種過度表達(dá)基因，其產(chǎn)物Cthrc1 具有促進(jìn)細(xì)胞遷移、減少膠原蛋白沉積的作用，因此具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，是目前抗纖維化領(lǐng)域研究的熱點(diǎn);tgf-β1 能促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、增加膠原等細(xì)胞外基質(zhì)的合成，在增生性瘢痕、瘢痕疙瘩等纖維化疾病病變部位tgf-β1 表達(dá)增強(qiáng)，Smad 蛋白作為tgf-β1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的始動(dòng)因子參與纖維細(xì)胞增殖等生理病理過程;國內(nèi)外研究顯示Cthrc1 與tgf-β1 及Smad 之間存在相互作用，并影響成纖維細(xì)胞膠原的合成，在組織纖維化機(jī)制中發(fā)揮重要作用。目前國內(nèi)外對(duì)Cthrc1與tgf-β1/Smad 信號(hào)傳導(dǎo)通路在內(nèi)臟纖維化中的研究較多，其發(fā)揮的生物學(xué)途徑及作用已較為明確;但Cthrc1 與tgf-β1/Smad 信號(hào)傳導(dǎo)通路在皮膚異常纖維化中的研究較少，其生物學(xué)效應(yīng)機(jī)制尚不十分明確，今后可以在皮膚纖維化方面多做研究，更進(jìn)一步的探討，明確其在皮膚纖維化疾病中的相互作用機(jī)制，以利于皮膚異常纖維化尋找新的治療方法。

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