張平峰，蔡 軍，吳安濤

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2011級；b.第一附屬醫(yī)院普外二科，南昌 330006）

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase,MMPs）是一類能夠降解所有細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的蛋白酶，可來源于多種組織及細(xì)胞，如內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及腦組織。MMPs均以酶原形式分泌，通過蛋白水解酶去除氨基末端而激活，在正常生理狀態(tài)下的pH值時(shí)具有活性，其催化機(jī)制依賴于鋅離子的催化結(jié)構(gòu)，每一種MMPs至少可以降解基質(zhì)的一種成分，在胚胎發(fā)育、傷口愈合、血管再生等生理活動和心血管疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及腫瘤等病理活動的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用［1］。根據(jù)結(jié)構(gòu)和底物的特異性，MMP s可以分為5組：膠原酶、明膠、間質(zhì)溶解素、基質(zhì)溶解酶和膜 MMP s［2］。 MMPs具有特定的TIMP，可被TIMP及鰲合劑所抑制。目前，所發(fā)現(xiàn)的MMPs有30多個(gè)成員，其中MMP-7因促進(jìn)癌細(xì)胞浸潤和血管生成、參與腫瘤基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的降解，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起到重要的作用。本文就MMP-7在腫瘤中的研究作一綜述。

1 MMP-7概述

MMP-7又稱基質(zhì)溶解素，是一種分泌型蛋白，人 MMP-7基因定位于 11q21～q22，其 cDNA長1 094 bp，編碼267個(gè)氨基酸。 MMP-7在MMPs家族中分子質(zhì)量最小，酶原形式分子質(zhì)量為28 ku，被激活后產(chǎn)生分子質(zhì)量為19 ku的活性酶形式，主要在上皮來源的細(xì)胞中表達(dá)，以酶原形式分泌。MMP-7保留了4個(gè)MMPs特征區(qū)域，缺乏C末端的血紅素結(jié)合蛋白同源區(qū)域，受MMP抑制劑的負(fù)調(diào)節(jié)較小，激活后參與降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的大部分組成成分，因此MMP-7具有強(qiáng)大的基質(zhì)降解活性和廣泛的底物特異性。有研究［3］表明，MMP-7裂解的膜蛋白包括整合素β4、腫瘤壞死因子α、多配體蛋白聚糖-1及E-鈣黏蛋白等。MMP-7可表達(dá)于多種組織的病理和生理過程中，但主要表達(dá)于某些腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤邊緣的間質(zhì)中。

2 MMP-7基因促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的機(jī)制

2.1 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長

MMP家族多數(shù)成員能將生物學(xué)上活躍的生長因子從他們的膜結(jié)合部位解離下來，增加其活性促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。MMP-7通過與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白 3（IGFBP-3）的作用，降解 IGFBP-3，從而使胰島素樣生長因子1（IGF-l）發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂的作用［4］。MMP-7還能降解細(xì)胞膜上的Fas配體，抑制Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤的生長［5］。

2.2 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移

MMP-7具有廣泛的底物特異性，通過蛋白水解裂解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的蛋白質(zhì)，如纖連蛋白、IV型膠原、層粘連蛋白、彈性蛋白、巢蛋白、骨橋蛋白及軟骨蛋白聚糖聚集體，促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移［6］。

2.3 促進(jìn)腫瘤血管的生成

血管發(fā)生是指在原有血管基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的血管，廣泛重建后形成復(fù)雜的血管網(wǎng)絡(luò)的過程。腫瘤的成長和侵入周圍組織中，總是伴隨著其周圍血管的發(fā)生。MMPs在鄰近腫瘤細(xì)胞的血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，提示它們可能參與了腫瘤的血管成長進(jìn)程。MMP-7已被證明在體外以劑量依賴的方式，加速在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖［7］。 另有研究［8］表明，MMP-7和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在腫瘤細(xì)胞的血管內(nèi)皮細(xì)胞中協(xié)同表達(dá),VEGF改變了內(nèi)皮細(xì)胞的活化形式,增強(qiáng)了MMP-7的釋放,加快了基底膜的降解和內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。這些研究結(jié)果表明，至少在部分通過對血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖行動中，MMPs直接促進(jìn)了血管新生。

2.4 其他機(jī)制

MMP-7激活其他MMP s，如前MMP-2和前MMP-9，來促進(jìn)腫瘤的細(xì)胞生長和浸潤。

3 MMP-7基因在不同腫瘤中的表達(dá)與腫瘤發(fā)生機(jī)制的研究

MMP-7基因在惡性腫瘤中呈高表達(dá)。最近的研究表明，包括卵巢癌、結(jié)腸直腸癌及膽管癌等癌癥患者的血清中MMP-7可被檢測到［9-11］。

3.1 MMP-7與消化系統(tǒng)腫瘤

MMP-7在食管癌中呈高表達(dá)，并且在中晚期食管癌MMP-7的表達(dá)量明顯高于早期食管癌［12-13］。MMP-7在胃癌組織中的陽性表達(dá)率為68.8%［14］；表達(dá)部位主要在深部的癌巢，尤其在浸潤的前方；MMP-7在浸潤前沿的表達(dá)更能準(zhǔn)確地代表腫瘤的浸潤活性,表達(dá)水平隨浸潤深度增加而增加，其表達(dá)增高可促進(jìn)胃癌的進(jìn)展［15］。因此，分析MMP-7在胃癌中的表達(dá)為胃癌治療提供了一個(gè)新的靶位，人工合成的MMP抑制物是可能的治療選擇，為使用廣譜或選擇性的MMP抑制物治療奠定了基礎(chǔ)。Koskensalo等［16］報(bào)道，545例結(jié)直腸癌患者術(shù)后標(biāo)本行免疫組織化學(xué)染色，MMP-7表達(dá)陽性率為62.8%，其中有105例（19.3%）標(biāo)本MMP-7陽性呈高表達(dá)；術(shù)后5年隨訪期間，高M(jìn)MP-7陽性與預(yù)后不良相關(guān)。MMP-7在原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌(HCC)組織中的表達(dá)明顯高于正常肝組織中的表達(dá)，MMP-7的表達(dá)一定程度上反映了HCC侵襲性的強(qiáng)弱［17］。有學(xué)者對梗阻性黃疸患者行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影 （ERCP）或膽道手術(shù)治療前空腹收集血清樣本，其中44例被確診為膽管癌，均測定血清CEA、CA19-9、MMP-7和MMP-9，但只有血清MMP-7水平顯著高于良性膽道疾病者［11］。筆者認(rèn)為，在膽管癌的診斷中，血清MMP-7可能是一個(gè)有價(jià)值的診斷標(biāo)志物。MMP-7在胰腺癌組織中的表達(dá)陽性率為63.8%，而在正常胰 腺 組 織 中 呈 陰 性［18］。 有 研 究［19-20］認(rèn) 為 ， 間 皮 素（MSLN）、癌癥 antigen125/mucin16（CA125/MUC16）及過度再生基因家族成員4（REG4）對胰腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的作用是通過MMP-7的激活機(jī)制產(chǎn)生的；而在胰腺癌細(xì)胞的侵襲作用中MMP-7與表皮生長因子受體介導(dǎo)的MEK-ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活形成了一個(gè)正反饋循環(huán)［21］。

3.2 MMP-7與泌尿系統(tǒng)腫瘤

MMP-7在腎細(xì)胞癌組織中表達(dá)的陽性率為55.1%，而癌旁正常腎組織中基本無表達(dá)，認(rèn)為MMP-7在腎細(xì)胞癌中的高表達(dá)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系［22］。

3.3 MMP-7與生殖系統(tǒng)和乳腺腫瘤

MMP-7在前列腺癌中過表達(dá)。Lynch等［23］用小鼠開發(fā)了模擬人類轉(zhuǎn)移性前列腺癌成骨與溶骨性改變的動物模型，MMP-7缺失的小鼠表現(xiàn)出降低前列腺腫瘤引起的骨溶解和減少破骨細(xì)胞分化因子（RANKL）形成可溶性形式。這些研究表明，MMP-7通過增溶的RANKL促進(jìn)前列腺癌引起的骨溶解。在治療前列腺癌引起的溶骨中，抑制MMP-7將可能有治療效果。有研究［24］表明，MMP-7在卵巢癌組織中高表達(dá)，并且卵巢癌患者血清MMP-7水平明顯高于健康對照組，術(shù)后MMP-7的水平低于術(shù)前水平，認(rèn)為MMP-7可能成為惡性卵巢腫瘤疾病活動的一個(gè)有用的血清標(biāo)記物。有研究［25］表明，MMP-7在乳腺癌中表達(dá)增加，其在侵入性乳腺癌細(xì)胞中表達(dá)陽性率為54.2%，在侵入性乳腺癌的腫瘤基質(zhì)細(xì)胞中的陽性表達(dá)率為47.5%，表達(dá)部位均位于細(xì)胞質(zhì)，且MMP-7在乳腺癌中的高表達(dá)與預(yù)后有關(guān)。

3.4 MMP-7與肺癌腫瘤

文獻(xiàn)［26］表明，MMP-7在肺癌組織中高表達(dá)，肺癌患者外周血血漿中的MMP-7蛋白濃度明顯高于正常人外周血血漿中的MMP-7蛋白濃度，可以作為輔助肺癌診斷的一種腫瘤標(biāo)志物。

4 針對MMP-7的抑制劑與研究

由于認(rèn)識到MMP在腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移中起著重要的作用,因此，對MMP抑制劑的研究開發(fā)倍受重視。一類是內(nèi)源性抑制劑——組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs），是機(jī)體內(nèi)存在的天然大分子蛋白質(zhì)，目前發(fā)現(xiàn) 4種 TIMPs，其中 TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3分別與 MMP-9、MMP-2、MMP-7 特異地結(jié)合，抑制其活性。另一類早在20世紀(jì)80年代初開始發(fā)展合成的MMPs抑制劑（MMPI），第一代 MMPI是以batimastat為代表藥物，它是廣譜MMPI，是非選擇性抑制劑，它不適用于作為抗腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的藥物來長期應(yīng)用；第二代MMPI，其代表藥物有madmastat和CGs27023A,也是非選擇性抑制劑；第三代抑制劑以 BAY129566、Rs 130830、S3304 及AG-3433 為代表，它們具有較弱的選擇性。除了以上幾種典型的藥物之外，研究者也在研究羥肟酸磺酰胺和N-羥基磺酰胺兩大類新化合物。有學(xué)者認(rèn)為，惡性疾病的患者能生成MMP-7的特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL），可以識別初級自體腫瘤細(xì)胞［27］。

隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入，MMP-7抑制劑將獲得更加廣泛深入的研究和應(yīng)用。

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