莫文宏，楊 帆，王 紅，譚保平 (廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院柳州市工人醫(yī)院西院心內(nèi)科，廣西 柳州 545005)

他汀類藥物能減少不同危險(xiǎn)分層患者心血管疾病死亡率和發(fā)病率。他汀治療通常是安全的，很少出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。然而，相當(dāng)一部分患者在服用此藥時(shí)會(huì)出現(xiàn)不同程度的不耐受。他汀誘導(dǎo)的肌病是目前最常見的不良反應(yīng)，相對(duì)少見的不良反應(yīng)是血清中轉(zhuǎn)氨酶水平升高，后者被認(rèn)為是肝臟毒性的一種表現(xiàn)。盡管這些不良反應(yīng)均能在停藥后恢復(fù)，但多數(shù)有他汀治療適應(yīng)證的患者對(duì)肌病及他汀類毒性的顧慮，拒絕接受治療，這將導(dǎo)致患者的依從性降低及心血管獲益減少。因此，探尋對(duì)他汀不耐受患者的治療方案具有重要臨床意義。本文對(duì)他汀不耐受患者可能的治療方案做一綜述。

1 他汀相關(guān)性不良反應(yīng)的流行病學(xué)

對(duì)大多數(shù)患者而言，他汀類藥物安全、有效。然而，臨床上他汀不耐受并非少見。主要表現(xiàn)為肌肉癥狀(肌痛而無肌酸激酶的升高)和/或肝臟轉(zhuǎn)氨酶的升高，這些占到他汀類藥物不良反應(yīng)的2/3左右。這些不良反應(yīng)的產(chǎn)生會(huì)減少患者的服藥依從性，從而減少了心血管方面的獲益。

2 他汀不耐受患者的治療策略

對(duì)他汀不耐受的患者，首先需除外肌病或肝臟毒性的繼發(fā)性原因(如體育活動(dòng)、甲狀腺功能減退、藥物相互作用或其他相關(guān)的疾病等)。其次，需確定不良反應(yīng)是否與他汀治療相關(guān)，可通過停用或再次應(yīng)用他汀來明確。如果是，減少他汀使用劑量、更換給藥方式、換用其他種類的他汀或應(yīng)用非他汀類藥物是可選擇的方案。其中被一些研究證實(shí)有效的，是更換給藥方式，即改為隔日1次他汀(主要是瑞蘇伐他汀和阿托伐他汀)治療。

2.1 隔日1次他汀治療方案:隔日1次他汀治療的理論基礎(chǔ)是基于他汀有較長的半衰期，可以在較長時(shí)間內(nèi)維持其降脂效果。例如，阿托伐他汀平均半衰竭為14 h，可產(chǎn)生正羥基和旁羥基兩種活性代謝產(chǎn)物［1］。這些代謝物貢獻(xiàn)了其HMGCoA還原酶活性的70%，半衰期長達(dá)20～30 h［2-3］，而瑞蘇伐他汀的半衰期達(dá)19 h。因此，多數(shù)研究在這兩類他汀中進(jìn)行。Piamsumboun等［4］納入60例有高脂血癥患者，予阿托伐他汀10 mg隔日1次治療8周，LDL-C從177±3 mg/dl降至 121±34 mg/dl，降低了32% ，但該研究未與每日1次治療比較。Matalka等［5］比較了隔日1次與每日1次阿托伐他汀治療在一級(jí)預(yù)防與二級(jí)預(yù)防中的療效。18名患者接受隔日1次10 mg阿托伐他汀治療，17名患者接受每日1次10 mg阿托伐他汀治療。在治療6周后，隔日治療組患者LDL-C降低36%，而每日1次組患者降低LDL-C 38%。12周時(shí)，兩組LDL-C平均值分別下降35%和38%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。Jafari等將有或無缺血性心臟病患者隨機(jī)分為3組，第1組接受10 mg阿托伐他汀隔日治療，第2組接受10 mg阿托伐他汀每日治療，第3組接受20 mg隔日治療，療程6周［6］。結(jié)果顯示，在第3組患者中LDL-C降低最明顯，但6周治療后其血脂變化與基礎(chǔ)值之間的變化三組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。Avishay Elis等的薈萃分析結(jié)果顯示，大部分隔日1次他汀治療研究療程在6～18周，僅一項(xiàng)研究(應(yīng)用阿托伐他汀)是隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究［7］。這些研究患者例數(shù)通常僅數(shù)十人，主要是用于一級(jí)預(yù)防。所有的研究均報(bào)道有LDL-C的顯著下降。未發(fā)現(xiàn)每日與隔日1次他汀治療之間有顯著性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隔日1次治療方案的有效性同樣體現(xiàn)在LDL-C治療達(dá)標(biāo)上。平均5.6 mg阿托伐他汀治療可使57.6%糖尿病患者 LDL-C ＜100 mg/dl［8］，而平均10 mg瑞蘇伐他汀治療可使50%-70%糖尿病患者LDL-C達(dá)標(biāo)［9-10］。此外，無論是在LDL-C的降低，還是CRP的水平降低方面，20 mg阿托伐他汀每日治療和隔日治療上均能達(dá)標(biāo)［11］。即使在既往對(duì)他汀不耐受的患者中應(yīng)用瑞蘇伐他汀和阿托伐他汀隔日1次他汀治療被認(rèn)為耐受性良好，且隔日1次他汀治療要比每日1次方案節(jié)約平均30%～50%的費(fèi)用。Reindl等的薈萃分析共納入了17項(xiàng)研究，分析結(jié)果提示，隔日1次他汀治療能降低醫(yī)療花費(fèi)，并減少因治療而產(chǎn)生的不良反應(yīng)，同時(shí)增加治療的依從性和對(duì)脂質(zhì)譜的有益影響［12］。進(jìn)一步研究需要對(duì)確定是否這種治療方案與每日1次他汀治療一樣可降低心血管事件的發(fā)生。

2.2 換用其他類型他汀:研究表明，在他汀不耐受患者中換用其他類型他汀缺乏有效性。Hansen等隨訪了45例有他汀誘發(fā)的肌病患者，37例接受了其他類型的他汀治療，21例患者(57%)再次出現(xiàn)肌痛，僅16例(43%)患者可耐受新型他汀而不再出現(xiàn)癥狀［13］。表明換用其他類型他汀策略僅在少數(shù)患者中有效，且其選用新他汀的標(biāo)準(zhǔn)目前尚未確定。一種選擇是將溫和的脂溶性他汀換為高度脂溶性他汀，或從P450酶依賴性他汀的換為非P450依賴性他汀。另一種方案，是換用低劑量有效的他汀。換用新他汀類藥物時(shí)應(yīng)選擇通過不同旁路進(jìn)行代謝的種類。在再次出現(xiàn)癥狀的患者，需考慮其他的治療方案。

2.3 每周3次他汀治療:在Mackie等［14］的研究中，2名對(duì)阿托伐他汀每日治療不耐受的患者因肌痛換用每周一、三、五瑞蘇伐他汀治療治療，兩名患者的LDL-C均顯著下降，不良反應(yīng)消失。

2.4 每周2次方案:Mangin等的結(jié)果顯示，辛伐他汀10～20 mg/d改為40～80 mg每周2次，在降低LDL-C水平及LDL-C達(dá)標(biāo)時(shí)無效［15］。然而，瑞蘇伐他汀5 mg或10 mg每周2次能降低 LDL-C 26%［16］。

2.5 每周1次方案:8名對(duì)他汀每日治療不耐受的患者，對(duì)每周1次5～20 mg瑞蘇伐他汀治療耐受良好，并達(dá)到LDLC 水平的降低目標(biāo)［17］。

2.6 非每日他汀治療聯(lián)合其他降脂藥物治療方案:Kayikcioglu等評(píng)價(jià)隔日1次辛伐他汀治療聯(lián)合非諾貝特藥物治療混合性高脂血癥的療效［18］。69名患者隨機(jī)分為2組。1組接受辛伐他汀10 mg和250 mg非諾貝特隔日治療(37名)，另外一組接受辛伐他汀10 mg和250 mg非諾貝特每日治療。接受隔日治療的患者LDL-C降低35%，而每日治療的患者LDL-C降低36%。兩組患者6個(gè)月時(shí)LDL-C水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，隔日1次治療組血清轉(zhuǎn)氨酶及激酶升高的幾率發(fā)生更少差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。王躍明［19］等的研究結(jié)果也同樣證實(shí)了辛伐他汀和非諾貝特隔日交替服用治療老年人混合性高脂血癥安全有效。

臨床醫(yī)師必須提高其對(duì)他汀類藥物肌肉及肝臟毒性的認(rèn)識(shí)，并提高應(yīng)對(duì)這些不良反應(yīng)的能力。盡管有研究顯示，隔日1次他汀治療安全、有效，為他汀不耐受患者提供了可選擇的治療方案，但其對(duì)心血管危險(xiǎn)降低方面的益處尚需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

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