路巖莉，孫 丹，魏 娟 (天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，天津 300193)

難治性癲癇(Intractable epilepsy，IE)治療是癲癇治療中的難題，雖然對其研究已經(jīng)取得許多突破性進(jìn)展，尤其是各種非藥物治療方法的開展和完善，但是效果卻差強(qiáng)人意。筆者在臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)某些IE患兒應(yīng)用苯巴比妥片進(jìn)行添加治療時(shí)，取得了較為理想的控制效果，現(xiàn)將3例病例分析報(bào)告如下。

1 病歷摘要

例1，患兒，男，14歲，9歲時(shí)于發(fā)熱3天后出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為角弓反張、上肢上舉、頭偏向一側(cè)，意識不清，持續(xù)約2～3分鐘緩解。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查腦脊液示異常、腦地形圖及CT示陰性，診斷為“病毒性腦炎、癲癇”，給予丙戊酸鈉治療2天，仍間斷發(fā)作，表現(xiàn)為角弓反張、四肢抽搐、意識不清、持續(xù)發(fā)作約30分鐘，并出現(xiàn)昏迷、呼吸暫停，加用卡馬西平及機(jī)械通氣等治療，患兒意識、言語逐漸恢復(fù)正常，但仍間斷發(fā)作，約3～4天發(fā)作1次。此后就診于多家醫(yī)院，主要予以卡馬西平(奧卡西平過敏)和丙戊酸鈉，先后輔以托吡酯、拉莫三嗪、氯硝西泮、左乙拉西坦治療，患兒仍間斷發(fā)作，發(fā)作周期約為7～10天，每周期內(nèi)發(fā)作1～3次，輕則凝視、發(fā)呆或流涎，重則伴有手足異常抖動(dòng)，每次持續(xù)約20余秒至4分鐘，可自行緩解，多次查MRI、腦電圖、PET-CT均未見異常，現(xiàn)服用卡馬西平、丙戊酸鈉、左乙拉西坦治療。入我院后，給予苯巴比妥片口服，治療20余天，無發(fā)作，現(xiàn)隨訪10個(gè)月，發(fā)作周期約42～57天，每次周期內(nèi)發(fā)作1～2次。

例2，患兒，女，7歲，1歲9個(gè)月時(shí)患病毒性腦炎后出現(xiàn)抽搐，發(fā)作表現(xiàn)為雙目上視、口吐白沫、意識不清，四肢強(qiáng)直，右側(cè)肢體明顯，持續(xù)約20～30分鐘后抖動(dòng)，約持續(xù)2～3分鐘緩解，1天內(nèi)間斷抽搐3次，于某醫(yī)院查頭顱MRI示未見異常，藥物睡眠腦電圖示“全區(qū)可見普遍高幅不規(guī)則慢波，刺激后慢波更明顯，全區(qū)顯示重度節(jié)律失調(diào)”，診斷為“病毒性腦炎、癥狀性癲癇”，經(jīng)治療3個(gè)月后好轉(zhuǎn)，予奧卡西平、丙戊酸鈉治療，18個(gè)月未再發(fā)作。3歲半時(shí)因自行減藥10余日后出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為雙目上視、意識喪失、四肢抖動(dòng)，無明顯強(qiáng)直，意識不清，約持續(xù)2～3分鐘緩解如常，每天發(fā)作1～2次，就診于多家醫(yī)院，多次查動(dòng)態(tài)腦電圖和視頻腦電圖示未見異常，血和尿代謝病篩查未見異常，先后給予奧卡西平、丙戊酸鈉、托吡酯、拉莫三嗪等治療，至今仍間斷發(fā)作，發(fā)作周期約7～15天，每次周期持續(xù)約3天，每日10余次，每次持續(xù)2～3分鐘，發(fā)作時(shí)表現(xiàn)同前。入我院后，因發(fā)作頻繁，給予苯巴比妥肌內(nèi)注射后，患兒約10日無發(fā)作，遂予以苯巴比妥片口服，治療20余天，無發(fā)作，并逐漸將托吡酯、拉莫三嗪減量，現(xiàn)隨訪6個(gè)月，發(fā)作周期約25～30天，每次周期內(nèi)發(fā)作3～7次。

例3，患兒，男，12歲，8月齡時(shí)因發(fā)熱伴抽搐，表現(xiàn)為雙目向右斜視、頭向右偏，牙關(guān)緊閉，口唇紫紺，喉中痰鳴，四肢強(qiáng)直抖動(dòng)伴意識喪失，持續(xù)約10分鐘緩解，其后間斷出現(xiàn)3次無熱抽搐，表現(xiàn)同前，持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘不等，可自行緩解，未予以特殊治療。7歲時(shí)再次出現(xiàn)無熱驚厥，表現(xiàn)為黑朦或亮點(diǎn)，約數(shù)秒后出現(xiàn)雙目向右斜視、頭向右偏，四肢強(qiáng)直抖動(dòng)伴意識喪失，持續(xù)約40秒，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行核磁示雙側(cè)腦室后角旁白質(zhì)內(nèi)異常信號、視頻腦電圖和動(dòng)態(tài)腦電圖示“左側(cè)中、后顳區(qū)慢尖指數(shù)＞右側(cè)，且伴尖、尖慢綜合波，雙側(cè)枕區(qū)高幅尖慢綜合波發(fā)放，額極、額區(qū)對稱尖慢綜合波發(fā)放，雙側(cè)蝶骨電極尖波，時(shí)對稱，時(shí)左側(cè)著”，給予奧卡西平治療1年無發(fā)作。8歲時(shí)，因落服1天奧卡西平，再次出現(xiàn)發(fā)作，約2～3個(gè)月發(fā)作1次，先后給予丙戊酸鈉、拉莫三嗪、氯硝西泮、托吡酯治療，發(fā)作無減輕。11歲時(shí)無明顯誘因發(fā)作加重，發(fā)作周期為2～3天，1天內(nèi)可發(fā)作4～10次，發(fā)作表現(xiàn)同前，每次發(fā)作持續(xù)約20秒至1分鐘，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予奧卡西平、左乙拉西坦、丙戊酸鈉治療，減停拉莫三嗪、托吡酯，發(fā)作無明顯減輕，最多1天發(fā)作16次。入我院后，因發(fā)作頻繁，給予苯巴比妥口服，治療8天，發(fā)作2次?，F(xiàn)隨訪2個(gè)月，已減停左乙拉西坦，仍有發(fā)作，周期約10～13天，每次周期內(nèi)發(fā)作1～3次。

2 討論

盡管目前兒童癲癇治療已取得進(jìn)展，多數(shù)癲癇患兒的癲癇發(fā)作經(jīng)藥物治療可得到控制，但仍有20% ～30%患兒雖經(jīng)治療仍反復(fù)發(fā)作，成為難治性癲癇(Intractable epilepsy，IE)。美國對IE的定義是“使用一切可行方法仍未能有效控制的癲癇”，目前一般指的是癲癇群體中用傳統(tǒng)的治療方法不能控制其發(fā)作的癲癇，即用目前抗癲癇藥在有效治療期合理用藥不能終止其發(fā)作的、或已被臨床證實(shí)是IE及癲癇綜合征［1］。我國成人IE診斷標(biāo)準(zhǔn)為頻繁的癲癇發(fā)作至少每月4次以上，已應(yīng)用適當(dāng)?shù)囊痪€抗癲癇藥物正規(guī)治療，且藥物的血濃度在有效范圍內(nèi)，至少觀察2年，仍不能控制發(fā)作，且影響日常生活，并無進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或占位性病變者。我國擬定的兒童IE診斷標(biāo)準(zhǔn)對于已正確診斷的癲癇，應(yīng)用正規(guī)的抗癲癇藥物(2種以上)，合理治療6個(gè)月到1年，發(fā)作仍未能減少50%者定為兒童IE［2］。但那些因判斷癲癇發(fā)作類型有誤而選藥不當(dāng)、用藥時(shí)間不夠長、藥量不合適、濫用抗癲癇藥物、自行隨意增減藥物而導(dǎo)致的癲癇反復(fù)發(fā)作者，不應(yīng)算作IE，而應(yīng)診為假性IE［3］。按照以上標(biāo)準(zhǔn)，筆者選擇的3例癲癇患兒均符合IE診斷。

為更好地控制IE，不同作用機(jī)制、不同作用途徑的治療方法不斷被推出，如進(jìn)一步研制新型抗癲癇藥物如Brivaracetam、Carisbamate等，應(yīng)用迷走神經(jīng)刺激術(shù)、腦電刺激術(shù)、冷卻法、放射療法等物理療法，改良生酮飲食療法及癲癇外科手術(shù)治療等，但是總的療效卻并不令人滿意［1，4］。

針對目前IE治療的困惑，是否可以重新審視一下現(xiàn)在已很少使用的一些傳統(tǒng)抗癲癇藥物，如苯巴比妥。苯巴比妥為鎮(zhèn)靜催眠藥、抗驚厥藥，體外電生理試驗(yàn)見苯巴比妥使神經(jīng)細(xì)胞的氯離子通道開放，細(xì)胞過極化，擬似γ-氨基丁酸的作用;治療濃度的苯巴比妥可降低谷氨酸的興奮作用、加強(qiáng)γ-氨基丁酸的抑制作用，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)單突觸和多突觸傳遞，抑制致癇灶的高頻放電及其向周圍擴(kuò)散。筆者在臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)某些IE患兒發(fā)作頻繁時(shí)給予苯巴比妥靜脈/肌注時(shí)，發(fā)作可明顯緩解，故選擇了上述3例給予苯巴比妥片進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性治療，發(fā)現(xiàn)雖未能完全控制發(fā)作，但是效果較為理想。

筆者應(yīng)用苯巴比妥最大的障礙是擔(dān)心其不良反應(yīng)，尤其是對認(rèn)知和記憶的損害。張俊玲等根據(jù)衛(wèi)生部疾病控制司癲癇防治項(xiàng)目指導(dǎo)組(2005年3月)在《中國農(nóng)村地區(qū)癲癇防治管理》實(shí)施方案的規(guī)定［5］，在滄州市滄縣、獻(xiàn)縣及肅寧3個(gè)縣，應(yīng)用苯巴比妥治療1 036例癲癇患者，發(fā)現(xiàn)最初隨訪3個(gè)月后藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為10．1%，其中輕度8．3%，中重度為1．8%，且停藥后均可消失。隨著治療時(shí)間延長，不良反應(yīng)發(fā)生率逐步下降，隨訪6個(gè)月時(shí)為6．7%，隨訪9個(gè)月時(shí)為4．2%，隨訪12個(gè)月時(shí)為5．0%。不良反應(yīng)表現(xiàn)依次為困倦或嗜睡、頭暈、頭痛、共濟(jì)失調(diào)、消化道癥狀、多動(dòng)、皮疹等，進(jìn)一步肯定了苯巴比妥的安全性。而且，在筆者應(yīng)用苯巴比妥治療的這3例癲癇患兒，除一過性嗜睡外，并無明顯的不良反應(yīng)。因此，因擔(dān)心其不良反應(yīng)而棄之不用的觀念值得商榷。

總之，IE治療仍是癲癇治療中的難題，雖然新的治療方案層出不窮，然而要取得理想的效果尚需數(shù)日。筆者報(bào)道3例應(yīng)用苯巴比妥添加治療IE，治療效果明顯，值得在臨床治療IE時(shí)予以考慮應(yīng)用。

［1］ 薛 妹．兒童難治性癲癇的治療進(jìn)展［J］．安徽醫(yī)學(xué)，2010，31(1):84．

［2］ 吳家驊．難治性癲癇的診斷與治療［J］．中華兒科雜志，2005，43(5):386．

［3］ 林 慶．難治性癲癇:真難治?假難治?［J］．家庭醫(yī)生，2005，25(7):52．

［4］ 鐘 堅(jiān)，胡登科，任 惠．耐藥性(難治性)癲癇研究進(jìn)展［J］．長江大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2011，8(2):208．

［5］ 張俊玲，相鳳蘭，夏瑞雪，等．苯巴比妥規(guī)范治療農(nóng)村地區(qū)癲癇患者療效觀察［J］．臨床薈萃，2011，26(1):25．