楊永 立偉 陳念東 張雪玲 董釗

吉 蘭 - 巴 雷 綜 合 征（Guillain-Barré syndrome，GBS），又稱急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病（acute inflammatory demyelinating polyneropathy， AIDP）， 是周圍神經(jīng)及神經(jīng)根脫髓鞘病變和小血管炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)為病理特點(diǎn)的自身免疫性周圍神經(jīng)病[1]。Miller-Fisher綜合征是GBS的一種特殊類型或變異型。1956年由Fisher首先報(bào)道了3例出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、腱反射減退、眼外肌麻痹的患者，并將其視為一種獨(dú)立的疾病類型[2]。此后的文獻(xiàn)多數(shù)將此三聯(lián)征作為Miller-Fisher綜 合 征（Miller-Fisher Syndrome， MFS）典型的臨床表現(xiàn)。后續(xù)研究已證實(shí)MFS和GBS的發(fā)病機(jī)制有共同之處，但二者之間仍有所區(qū)別，尤其是感覺神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累在MFS中更為常見。MFS臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可表現(xiàn)為典型的三聯(lián)征，也可有多種變異型，并且可與肢體無力同時(shí)存在。MFS在臨床中較為少見，因其表現(xiàn)復(fù)雜，診斷存在一定難度。本文將對(duì)22例MFS患者的臨床資料進(jìn)行分析總結(jié)并回顧文獻(xiàn)，進(jìn)一步探討其病因、發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)及預(yù)后，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和診斷水平。

1 臨床資料

收集2005年2月-2011年2月在解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療，資料完整，符合Miller-Fisher綜合征診斷的22例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。入組患者中男12例，女10例。發(fā)病年齡12~67歲，平均（38.3±12.7）歲；患者住院天數(shù)為5~26 d，平均（15.4±4.6）d。整理并分析所有患者的發(fā)病誘因、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療及預(yù)后，出院后繼續(xù)門診或電話隨訪。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn) 前驅(qū)癥狀：22例患者中發(fā)病前3~4周有上呼吸道感染癥狀者4例，有腹瀉病史者5例，無明顯誘因者13例。所有患者均呈急性或亞急性起病。臨床表現(xiàn)：視物成雙21例（95.5%），行走不穩(wěn)21例（95.5%），四肢麻木14例（63.6%），眩暈12例（54.5%），四肢無力10例（45.5%），頭痛7例（31.8%），眼眶痛4例（18.2%），聲嘶2例（9.1%），吞咽困難1例（4.5%），飲水嗆咳1例（4.5%）。神經(jīng)系統(tǒng)體征：腱反射減弱或消失22例（100%），共濟(jì)失調(diào)21例（95.5%），全部眼外肌麻痹21例（95.5%），部分眼外肌麻痹13例（59.1%），水平眼震5例（22.7%），瞳孔散大3例（13.6%），單側(cè)面神經(jīng)麻痹1例（4.5%）。

2.2 輔助檢查

2.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 22例患者均在發(fā)病2周后行腰穿行腦脊液檢查，結(jié)果示蛋白水平增高者16例（蛋白水平0.48~1.8 g/L），其余6例正常范圍；所有患者的腦脊液細(xì)胞數(shù)均在正常范圍或輕度增高，符合蛋白-細(xì)胞分離表現(xiàn)，氯化物水平正常，常規(guī)涂片未發(fā)現(xiàn)病原菌感染。

2.2.2 電生理及影像學(xué)檢查 所有患者均接受肌電圖檢查，結(jié)果示12例（54.5%）患者出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)根及周圍神經(jīng)受損表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，復(fù)合肌肉動(dòng)作電位降低，F(xiàn)波出現(xiàn)頻率降低或潛伏期延長(zhǎng)。12例行CT檢查，9例行顱腦MRI檢查，結(jié)果均未見異常。

2.3 治療及預(yù)后 所有患者確診后均給予靜脈免疫球蛋白注射（intravenous immunoglobulin， IVIG）治療，劑量0.4 g/（kg·d）；同時(shí)予激素沖擊治療，具體用藥及用法為：甲潑尼龍注射液，1000 mg/d，iv.gtt，3 d；500 mg/d，iv.gtt，3 d；80 mg/d，iv.gtt，2 d；隨后改為口服潑尼松50~60 mg/d，以后每周遞減5 mg，直至停藥。治療過程中輔以維生素B1、甲鈷胺營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，同時(shí)注意補(bǔ)鉀，補(bǔ)鈣及保護(hù)胃黏膜以預(yù)防激素治療的副作用并予對(duì)癥支持治療及康復(fù)訓(xùn)練。經(jīng)治療后9例痊愈，未遺留任何癥狀，查體無陽性體征；其余13例病情明顯好轉(zhuǎn)，僅遺留輕微的行走不穩(wěn)或者復(fù)視癥狀，對(duì)日常工作及生活基本無影響。

3 討論

Miller-Fisher綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，GBS和MFS的發(fā)病過程有相似的免疫學(xué)機(jī)制，二者同屬于炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病的范疇。MFS作為GBS的一種特殊類型，占所有GBS的17.5%[3]。近年的研究發(fā)現(xiàn)GBS和MFS患者體內(nèi)均有抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體（GM1）滴度明顯升高，其中GQ1b為MFS相對(duì)特異性的抗體，該抗體與眼外肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)的發(fā)生有關(guān)[4]。GQ1b抗體滴度可在一定程度上反應(yīng)MFS病情的嚴(yán)重程度。因此，有研究推測(cè)GQ1b抗體可能是導(dǎo)致Miller-Fisher綜合征發(fā)病，尤其是眼外肌麻痹的關(guān)鍵因素[5]?？笹Q1b抗體IgG包括GQ1b、GT1a、GM1b、cGD1a、GalNA、GD1b等，其中GQ1b/GM1，GQ1b/GD1a復(fù)合體可直接影響周圍神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，并引起嚴(yán)重的神經(jīng)功能受損[6]?？笹Q1b抗體見于90%以上的MFS患者，但抗GQ1b抗體不出現(xiàn)于其他類型的GBS，因此抗GQ1b抗體可能是MFS特異性抗體；空腸彎曲桿菌感染與該抗體的產(chǎn)生有密切關(guān)系，在MFS患者血清中可分離到空腸彎曲桿菌，并且抗空腸彎曲桿菌的單克隆抗GQ1b抗體水平上升，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這種單克隆抗體能夠阻斷神經(jīng)肌肉傳遞[7]。但GQ1b只是MFS相對(duì)特異性的抗體，該抗體也可見于Bickerstaff腦干腦炎等其他疾病，單憑抗體不能診斷MFS[8]。

目前認(rèn)為Miller-Fisher綜合征為急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。ˋIDP）的變異型，約占所有AIDP患者的5%。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Miller-Fisher綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）急性或亞急性起病，發(fā)病前多有上呼吸道或消化道感染的前驅(qū)癥狀，以青壯年多見；（2）感覺障礙輕，有或沒有手套樣、襪套樣感覺障礙，同時(shí)可伴有Ⅶ、Ⅵ、Ⅹ腦神經(jīng)損害；（3）腦脊液多有蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，且于發(fā)病后第2~3周時(shí)最為明顯，常為免疫球蛋白升高，但無蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象者亦不能除外該診斷；（4）肌電圖檢查呈神經(jīng)性損害，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，F(xiàn)波消失或潛伏期延長(zhǎng)[9]。應(yīng)該注意的是雖然文獻(xiàn)報(bào)道多數(shù)MFS患者有前驅(qū)癥狀，但本組病例中，有前驅(qū)癥狀的僅9例，此結(jié)果與以往研究有所不同，這可能與本組病例數(shù)量較少有關(guān)；因本研究為回顧性分析，所以也不能除外患者的回憶偏移。本組MFS患者除了有典型的共濟(jì)失調(diào)，腱反射減退和眼外肌麻痹的三主征外，還出現(xiàn)頭痛、聲音嘶啞、吞咽困難、四肢麻木、無力等不典型的臨床表現(xiàn)。查體可見瞳孔改變、球麻痹和周圍性面癱等。國外文獻(xiàn)曾有過類似報(bào)道，并認(rèn)為這可能是MFS不典型的臨床表現(xiàn)[10]。但此類癥狀在國內(nèi)MFS相關(guān)文獻(xiàn)中較少被提及，本研究是國內(nèi)為數(shù)不多的報(bào)道此類MFS不典型癥狀的臨床研究。

MFS臨床表現(xiàn)多樣，既可以有典型的“三主征”表現(xiàn)，也可有多種變異型表現(xiàn)，此外還可合并肢體無力及感覺障礙以及上文所述的不典型臨床表現(xiàn)。因其表現(xiàn)復(fù)雜，診斷中存在一定難度。在臨床工作中，診斷Miller-Fisher綜合征時(shí)，應(yīng)注意與以下疾病相鑒別：（1）Biekers腦干腦炎（BBE）：多發(fā)生在感染后，臨床表現(xiàn)為進(jìn)展性的眼外肌麻痹及共濟(jì)失調(diào)，但BBE多有意識(shí)障礙或腱反射活躍，以中樞神經(jīng)受損為主，體檢有錐體束受損體征，多數(shù)患者影像學(xué)有中樞神經(jīng)病變表現(xiàn)。腦脊液無蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象。（2）重癥肌無力（MG）：主要表現(xiàn)無肌肉無力，癥狀波動(dòng)明顯。無共濟(jì)失調(diào)及腱反射減低表現(xiàn)。肌電圖無神經(jīng)性受損改變，F(xiàn)波正常，低頻重復(fù)神經(jīng)刺激可出現(xiàn)波幅遞減。可通過肌疲勞試驗(yàn)，再配合新斯的明試驗(yàn)和肌電圖檢查與MFS相鑒別。本組中曾懷疑為MG患者做肌疲勞試驗(yàn)及新斯的明試驗(yàn)均為陰性。（3）脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（SCA）：多為慢性病癥，除表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)外，可有痙攣性截癱、構(gòu)音障礙、肌張力障礙和眼球震顫，少年起病者伴弓形足、脊柱畸形和深感覺障礙，多有明確家族史，易與MFS鑒別。需特別提出頭顱MRI可見小腦萎縮，因此對(duì)鑒別上述疾病有重要參考價(jià)值。（4）急性小腦炎：為急性起病，病前有感染史，可有粗大眼震，多無腦神經(jīng)受損，肌電圖無周圍神經(jīng)性改變[10]。MFS多以頭暈、復(fù)視起病，因此極易誤診為腦干病變。本組病例中有1例曾被誤診為顱內(nèi)靜脈竇血栓形成，后經(jīng)過腰穿檢查和頭顱MRV檢查后排除。Miller-Fisher綜合癥的治療原則與GBS一樣，應(yīng)當(dāng)在診斷后盡早進(jìn)行。早期予以免疫球蛋白滴注對(duì)緩解癥狀改善預(yù)后有重要意義，因此該治療方案近年來受到重視，該方案通過封閉抗體達(dá)到治療效果，療效與血漿置換相似，且不需特殊設(shè)備。但對(duì)于有IgA先天性缺乏和嚴(yán)重充血性心衰或腎功能不全的患者該方案不適用。主要的不良反應(yīng)為頭痛、發(fā)熱、過敏反應(yīng)、肝腎功能損傷、血栓形成及傳染病等。曾有文獻(xiàn)報(bào)告IVIG治療MFS后出現(xiàn)腦梗死的病例報(bào)道[11]。血漿置換也是治療MFS的方案，通過清除血漿中的抗體、免疫復(fù)合物、補(bǔ)體等成分而發(fā)揮治療作用。該方法需特殊儀器，僅能在有條件的醫(yī)院進(jìn)行，在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)較難開展。主要的禁忌證為嚴(yán)重感染，心律失常，心功能不全和凝血障礙等。皮質(zhì)類固醇可抑制炎癥反應(yīng)，減輕神經(jīng)根水腫，此外糖皮質(zhì)激素還有促進(jìn)周圍神經(jīng)再生的作用，在早期使用可改善癥狀[12]。在無丙種球蛋白的情況下可單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。在臨床工作中常聯(lián)合使用丙種球蛋白和糖皮質(zhì)激素，但有文獻(xiàn)報(bào)道兩種治療聯(lián)合的效果并不顯著優(yōu)于任何一種單一治療[13]。本組病例均在病程早期確診，因此采用激素和丙種球蛋白的聯(lián)合治療方案，治療效果顯著。除對(duì)癥治療外還應(yīng)該注意對(duì)癥支持治療，可予B族維生素及其他營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，對(duì)于有吞咽困難的患者還應(yīng)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持。文獻(xiàn)報(bào)道中藥結(jié)合穴位按壓對(duì)于周圍神經(jīng)病的治療有較好效果[14-15]，但目前尚無MFS治療相關(guān)文獻(xiàn)，可在以后的臨床工作中適當(dāng)開展，輔助其他治療，觀察療效。此外，早期應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)目祻?fù)訓(xùn)練，對(duì)于合并心理障礙的患者應(yīng)注意心理支持。

MFS主要的臨床表現(xiàn)為眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、腱反射消失，此外部分患者還可合并頭痛、聲音嘶啞、吞咽困難、四肢麻木、無力等不典型表現(xiàn)。對(duì)于主訴頭暈、復(fù)視、行走不穩(wěn)，查體發(fā)現(xiàn)眼球運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、腱反射消失的患者，應(yīng)高度懷疑MFS的可能。對(duì)于懷疑MFS診斷的患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行頭顱MRI，腰穿，肌電圖等相關(guān)檢查，以進(jìn)一步明確診斷。使用激素聯(lián)合IVIG治療效可顯著改善癥狀。MFS總體預(yù)后相對(duì)較好，多數(shù)患者經(jīng)規(guī)范治療后癥狀可顯著改善。

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