張?zhí)m祥，梅向東，張 濤，司偉杰，董夢雅，寧 君

(中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院 植物保護(hù)研究所 植物病蟲害生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100193)

·研究論文·

新型菊酰胺類化合物的合成及其生物活性*

張?zhí)m祥，梅向東，張 濤，司偉杰，董夢雅，寧 君

(中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院 植物保護(hù)研究所 植物病蟲害生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100193)

采用亞結(jié)構(gòu)拼接的方法，將氯蟲苯甲酰胺的苯胺部分與擬除蟲菊酯類殺蟲劑的菊酸部分拼接，設(shè)計(jì)并合成了15個新型的菊酰胺類化合物(5a～9c)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,IR和HR-ESI-MS表征。初步生物活性測試結(jié)果表明，在用藥量為500mg·L-1時，5a～9c在48h內(nèi)對小菜蛾有一定的殺蟲活性，對蚜蟲的抑制活性為90%～96%;在用藥量為200mg·L-1時，5a～9c對水稻立枯病菌立枯絲核菌、番茄晚疫病菌和小麥赤霉病菌具有一定的殺菌活性；5a～9c沒有明顯的除草活性。

菊酰胺;氯蟲苯甲酰胺;擬除蟲菊酯;合成；生物活性

農(nóng)藥合成的亞結(jié)構(gòu)拼接法在新型高效農(nóng)藥創(chuàng)制中占有重要地位，在尋找結(jié)構(gòu)新穎具有生物活性的化合物時起關(guān)鍵作用[1-2]。氯蟲苯甲酰胺是高效廣譜的殺蟲劑[3]，對鱗翅目有很好的控制效果，還能控制鞘翅目象甲科和葉甲科，雙翅目潛蠅科，同翅目粉虱科等多種非鱗翅目害蟲[4-6]。菊酯類化合物是模擬天然除蟲菊素的化學(xué)結(jié)構(gòu)而發(fā)展起來的高效低毒殺蟲劑，其中的活性基團(tuán)是菊酸部分[7-8]。甲氰菊酯、氯氰菊酯、功夫菊酯、氰戊菊酯和溴氰菊酯在蔬菜瓜果等作物上用途廣泛，各自的藥效基團(tuán)菊酸(甲基菊酸、三氟氯菊酰酸、二氯菊酸、二溴菊酸、異丙基對氯苯乙酸)代表不同結(jié)構(gòu)的取代基[9]。

本文采用亞結(jié)構(gòu)拼接的方法，將氯蟲苯甲酰胺的苯胺部分與擬除蟲菊酯類殺蟲劑(Ⅰ～Ⅴ)的菊酸部分拼接，設(shè)計(jì)并合成了15個新型的菊酰胺類化合物(5a～9c)。即 3-甲基-2-氨基苯甲酸分別與N-氯代丁二酰亞胺[NCS(1a)]，N-溴代丁二酰亞胺[NBS(1b)]和N-碘代丁二酰亞胺[NIS(1c)]經(jīng)鹵代反應(yīng)制得3-甲基-2-氨基-5-鹵代苯甲酸(2a～2c);2經(jīng)環(huán)合和開環(huán)反應(yīng)制得3-甲基-2-氨基-5-鹵代苯甲酰甲胺(4a～4c);4a～4c分別與Ⅰ～Ⅴ經(jīng)酰化反應(yīng)合成了5a～9c(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,IR和HR-ESI-MS表征。并初步研究了5a～9c的生物活性。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

WRS-2A型微機(jī)熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker DPX 300MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Nicolet 6700型紅外光譜儀(KBr壓片)；BioTOF Q型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1)2a～2c的合成(以2a為例)[10]

在圓底燒瓶中加入3-甲基-2-氨基苯甲酸4.98g(33mmol)和DMF 80mL，攪拌使其溶解；于80℃～90℃分批加入1a4.67g(35mmol)，加畢，反應(yīng)30min(TLC監(jiān)測)。趁熱倒入冰水500mL中，待冰塊全部融化；抽濾，濾餅真空干燥得淡黃色粉末3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸(2a)5.65g，收率76.3%，m.p.225℃～228℃；1H NMRδ：2.11(s,3H),3.33(s,2H),7.22(d,J=2.7Hz,1H)，7.55(d,J=2.4Hz,1H)，9.35(s,1H)。

用類似方法合成淡黃色粉末3-甲基-2-氨基-5-溴苯甲酸(2b,收率81.2%，m.p.232℃～234℃)和3-甲基-2-氨基-5-碘苯甲酸(2c,收率85.6%，m.p.242℃～245℃)。

(2)3a～3c的合成(以3a為例)

在圓底燒瓶中加入2a4.63g(25mmol)和THF 60mL,攪拌使其溶解;慢慢滴加三光氣2.67g(9mmol)的THF(10mL)溶液,滴畢，于室溫反應(yīng)6h(TLC監(jiān)測)。抽濾,濾餅真空干燥得淡黃色粉末3a，收率84.1%，m.p.270℃～273℃；1H NMRδ：2.30(s,3H),7.71(d,J=2.1Hz,1H)，7.77(s,1H)，11.05(s,1H)。

用類似方法合成淡黃色粉末3b(收率77.3%，m.p.278℃～280℃)和3c(收率81.2%，m.p.283℃～285℃)。

(3)4a～4c的合成(以4a為例)

在圓底燒瓶中加入3a4.22g(20mmol)和THF 50mL，攪拌使其溶解；緩慢滴加20%～30%甲胺溶液25.0g(202mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)10h(TLC監(jiān)測)。減壓蒸除溶劑得白色粉末4a，收率78.3%，m.p.127℃～129℃；1H NMRδ：2.09(s,3H),2.73(d,J=3.3Hz,3H),6.39(s,2H)，7.26(s,1H)，7.50(s,1H),8.34(d,J=3.9Hz,1H)。

用類似方法合成紫色粉末4b(收率73.1%，m.p.133℃～135℃)和白色粉末4c(收率78.4%，m.p.142℃～144℃)。

(4)5a～9c的合成(以5a為例)[11]

在圓底燒瓶中加入4a0.60g(3mmol)和乙腈40mL,攪拌使其溶解;依次加入碳酸鉀0.42g(3mmol)，甲氰菊酰氯(Ⅰ)0.58g(3.6mmol)，冰鹽浴冷卻下反應(yīng)30min;于60℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測)。抽濾，濾餅干燥得白色固體5a。

用類似方法合成白色固體粉末5b～9c。

5a：收率62.2%，m.p.232℃～234℃；1H NMRδ：1.17(s,12H),1.28(s,1H),2.26(s,3H),2.69(d,J=5.2Hz,3H),7.09(d,J=13.2Hz,2H)，7.93(m,1H)，9.24(s,1H)；IRν：3300，3109,1640,1603,1479,1408,881,754cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H23N2O2Cl{[M+H]+}323.1448，found 323.1523。

5b：收率56.4%，m.p.265℃～267℃；1H NMRδ：1.19(d,J=12.0Hz,6H),2.11(t,2H),2.26(s,3H),2.70(m,3H),6.89(m,1H),7.09(d,J=15.0Hz,2H),8.11(d,J=4.5Hz,1H),9.61(s,1H)；IRν：3273,3018,1631,1604,1541,1409,866,758cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H19N2O2Cl3{[M+H]+}389.0512，found 389.0931。

5c：收率62.6%，m.p.223℃～225℃；1H NMRδ：0.64(d,J=6.9Hz,3H),1.01(d,J=6.3Hz,3H),1.86(s,3H),2.31(s,1H),2.49(m,3H),3.31(s,1H),7.06(d,J=6.6Hz,2H),7.38(d,J=2.1Hz,4H)，7.86(s,1H)，9.54(s,1H)；IRν：3297,3089,1654,1606,1515,1410,863,772cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C20H22N2O2Cl2{[M+H]+}393.1058，found 393.1632。

6a：收率55.4%，m.p.219℃～221℃；1H NMRδ：1.18(d,J=9.3Hz,6H),2.13(t,2H),2.28(s,3H),2.71(m,3H),6.93(m,1H),7.14(d,J=12.3Hz,2H),7.94(d,J=2.1Hz,1H),9.57(s,1H)；IRν：3305,3016,1632,1603,1535,1481,1409,863,776cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H19N2O2Cl Br2{[M+H]+} 476.9502，found 476.9954。

6b：收率61.1%，m.p.261℃～263℃；1H NMRδ：1.22(d,J=9.3Hz,6H),2.13(t,2H),2.30(s,3H),2.72(m,3H),6.90(m,1H),7.12(d,J=6.6Hz,2H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),9.65(s,1H)；IRν：3307,3019,1634,1604,1532,1481,1409,865,758cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C18H19N2O2F3Cl2{[M+H]+}423.0776，found 423.1658。

6c：收率58.8%，m.p.241℃～244℃；1H NMRδ：1.14(s,12H),1.29(s,1H),2.13(s,3H),2.68(d,J=4.5Hz,3H),7.36(s,1H)，7.51(s,1H)，8.10(d,J=4.8Hz,1H),9.33(s,1H)；IRν：3342,3089,1637,1588,1518,1465,1407,870，771cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H23N2O2Br{[M+H]+}367.0943，found 367.1522。

7a：收率66.6%，m.p.229℃～231℃；1H NMRδ：1.18(d,J=11.7Hz,6H),2.12(t,2H),2.25(s,3H),2.71(m,3H),6.90(m,1H),7.08(d,J=14.7Hz,2H),8.12(d,J=4.8Hz,1H),9.62(s,1H)；IRν：3275,3030,1640,1573,1532,1468,1408,856，760cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H19N2O2Cl2Br{[M+H]+}433.0007，found 433.0814。

7b：收率76.5%，m.p.278℃～280℃；1H NMRδ：0.64(d,J=6.6Hz,3H),1.00(d,J=6.3Hz,3H),1.89(s,3H),2.23(s,1H),2.50(m,3H),3.31(s,1H),7.33(m,5H)，7.49(s,1H),8.03(s,1H)，9.62(s,1H)；IRν：3291,3090,1654,1635,1512,1466,1412，883,771cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C20H22N2O2ClBr{[M+H]+}437.0553，found 437.1204。

7c：收率52.2%，m.p.226℃～228℃；1H NMRδ：1.17(d,J=9.0Hz,6H),2.13(t,2H),2.29(s,3H),2.73(m,3H),6.94(m,1H),7.16(d,J=12.3Hz,2H),7.94(d,J=1.5Hz,1H),9.57(s,1H)；IRν：3301,3015,1635,1606,1525,1468,1410,886,736cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H19N2O2Br3{[M+H]+}520.8997，found 520.9463。

8a：收率64.4%，m.p.271℃～273℃；1H NMRδ：1.21(d,J=8.1Hz,6H),2.12(t,2H),2.31(s,3H),2.72(m,3H),6.92(m,1H),7.14(d,J=10.2Hz,2H),7.96(d,J=2.1Hz,1H),9.66(s,1H)；IRν：3303,3008,1637,1597,1537,1471,1410,871,723cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C18H19N2O2F3ClBr{[M+H]+}467.0271，found 467.0434。

8b：收率57.8%，m.p.252℃～253℃；1H NMRδ：1.16(d,J=5.2Hz,12H),1.30(s,1H),2.11(s,3H),2.68(d,J=4.8Hz,3H),7.53(s,1H)，7.67(s,1H)，8.10(d,J=5.1Hz,1H),9.33(s,1H)；IRν：3346,3082,1637,1585,1514，1463，1406,888,686cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H23N2O2I{[M+H]+}415.0804，found 415.1221。

8c：收率62%，m.p.241℃～243℃；1H NMRδ：1.19(d,J=11.1Hz,6H),2.10(t,2H),2.24(s,3H),2.70(m,3H),6.88(m,1H),7.06(d,J=13.2Hz,2H),8.11(d,J=3.3Hz,1H),9.63(s,1H)；IRν：3278,3030,1637,1523,1481,1407,868,753cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H19N2O2Cl2I{[M+H]+}480.9868，found 481.0362。

9a：收率68.8%，m.p.287℃～289℃；1H NMRδ：0.64(d,J=6.6Hz,3H),0.99(d,J=6.3Hz,3H),1.86(s,3H),2.22(s,1H),2.49(m,3H),3.29(s,1H),7.35(d,J=6.0Hz,4H)，7.50(s,1H),7.62(s,1H),8.04(s,1H)，9.65(s,1H)；IRν：3288,3087,1636,1510,1465,1411,865,723cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C20H22N2O2ClI{[M+H]+}485.0414，found 485.1052。

9b：收率47.8%，m.p.235℃～237℃；1H NMRδ：1.18(d,J=9.9Hz,6H),2.12(t,2H),2.31(s,3H),2.75(m,3H),6.94(m,1H),7.17(d,J=12.9Hz,2H),7.95(d,J=1.8Hz,1H),9.59(s,1H)；IRν：3262,3021,1638,1586,1505,1455,1410,856,757cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C17H19N2O2Br2I{[M+H]+}568.8858，found 568.9181。

9c：收率53.9%，m.p.281℃～283℃；1H NMRδ：1.21(d,J=8.7Hz,6H),2.11(t,2H),2.30(s,3H),2.74(m,3H),6.91(m,1H),7.15(d,J=10.8Hz,2H),7.97(d,J=1.8Hz,1H),9.64(s,1H)；IRν：3308,3001,1637,1592,1532,1468,1410,889,792cm-1；HR-ESI-MSm/z：Calcd for C18H19N2O2F3ClI{[M+H]+}515.0132，found 515.0363。

2 結(jié)果與討論

2．1 合成

2c的合成與2a和2b不同，反應(yīng)溫度應(yīng)控制在70℃左右。因?yàn)榈庠酉鄬︿逶雍吐仍痈顫娨恍?/p>

在3的合成中要保證三光氣過量，使2能夠完全反應(yīng)。在4的合成過程中要使甲胺水溶液過量，使3能夠反應(yīng)完全。在5a～9c的合成中，4與取代酰氯的摩爾比為1．0∶1.2，使4完全反應(yīng)，便于后處理。

2．2 表征

從5a～9c的1H NMR數(shù)據(jù)可以看出，各類氫的化學(xué)位移與裂分都準(zhǔn)確。從5b來看，三元環(huán)上的兩個甲基化學(xué)位移在1.18～1.20,另外兩個甲基的化學(xué)位移在2.24(苯環(huán)上的甲基)和2.70(與氨基相連的甲基)。2.05～2.15處有很多組小峰，由于三元環(huán)上兩個氫相互偶合造成的。苯環(huán)上的兩個氫明顯在7.2左右,兩個氨基的氫化學(xué)位移較高，都在8.0以上。

2．3 生物活性

采用浸漬法對5a～9c分別用二齡初期的小菜蛾(Plutellaxylostella)幼蟲進(jìn)行室內(nèi)生物測定，用藥量為500mg·L-1時，5a～9c表現(xiàn)出了一定的殺蟲活性。

采用浸漬法對5a～9c分別用桃蚜(Myzuspersicaesulzer)幼蟲進(jìn)行室內(nèi)生物測定，在用藥量500mg·L-1時，5a～9c致死活性為90%～96%。

采用速率生長法對5a～9c分別用水稻立枯病菌立枯絲核菌(Rhizoctoniasolani)，番茄晚疫病菌(Phytophthorainfestans)和小麥赤霉病菌(Gibberellazeae)進(jìn)行室內(nèi)離體殺菌活性測定(DMF，用藥量200mg·L-1)，其表現(xiàn)出一定的殺菌活性(表1)。

表1 5a～9c的抑菌活性Table1 Antibacterial activities of 5a～9c

3 結(jié)論

本文設(shè)計(jì)并合成了15個結(jié)構(gòu)新穎的菊酰胺類化合物。生物活性結(jié)果表明：所有化合物對小菜蛾和蚜蟲都有一定的生物活性，其中5a的活性最好，在用藥量為500mg·L-1時，24h內(nèi)對桃蚜的抑制活性為96%。所有化合物在用藥量為200mg·L-1均表現(xiàn)出一定的殺菌活性;所有化合物均沒有除草活性。

不同鹵素取代的菊酰胺類化合物具有較好的生物活性，借助于結(jié)構(gòu)活性關(guān)系原理，對其進(jìn)行深入廣泛的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，以期發(fā)現(xiàn)具有廣泛生物活性的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。

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SynthesisandBiologicalActivitiesofNovelChrysanthemumAmideCompounds

ZHANG Lan-xiang，MEI Xiang-dong，ZHANG Tao，SI Wei-jie，DONG Meng-ya，NING Jun

(State Key Laboratory for Biology of Plant Diseases and Insect Pests,Institute of Plant Protection,Chinese Academy of Agricultural Sciences,Beijing 100193,China)

Fifteen novel chrysanthemum amide derivatives(5a～9c)were designed and synthesized by coupling method of active fragments from the aniline portion of chlorantraniliprole and the chrysanthemic acids of pyrethroids.The structures were characterized by1H NMR,IR and HR-ESI-MS.The preliminary bioassay showed that5a～9cexhibited certain insecticidal activities againstPlutellaxylostella,Linnaeus and showed 90%～ 96% inhibitory activities againstMyzuspersicaeSulzer in 48h at 500mg·L-1.5a～9cexhibited certain fungicidal activities aganist three tested pathogens(Rhizoctoniasolani,PhytophthorainfestansandGibberellazeae)at 200mg·L-1.5a～9cexhibited proved low herbicidal activities.

chrysanthemum amide；chlorantraniliprole；pyrethroid；synthesis；biological activity

2013-10-24；

2014-05-18

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31101448，31321004)；公益性行業(yè)(農(nóng)業(yè))科研專項(xiàng)(200903033，201003025)；科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2011BAE06B03)

張?zhí)m祥(1989-),男,漢族,山東昌邑人,碩士研究生,主要從事新農(nóng)藥創(chuàng)制的研究。

寧君,研究員,博士生導(dǎo)師,Tel．010-62899142,E-mail:jning@ippcaas.cn

O623.626;O621.3

A

1005-1511(2014)04-0435-05