王婷　張智博

[關(guān)鍵詞]Bcl_2；細(xì)胞凋亡；自噬

中圖分類號：R392文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1009_816X（2014）04_0315_04

細(xì)胞凋亡與自噬均屬于細(xì)胞死亡的形式。程序性細(xì)胞死亡的細(xì)胞凋亡，主要依賴一系列蛋白水解，而細(xì)胞的殘余部分最終被巨噬細(xì)胞清除。自噬被稱為Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡，與凋亡方式不同的是不依附于蛋白的水解，而是以獨特的自噬體的結(jié)構(gòu)出現(xiàn)為其特征，此獨特結(jié)構(gòu)和其細(xì)胞內(nèi)的成分最終將通過自身溶酶體系統(tǒng)而被消除。兩者緊密聯(lián)系在哺乳動物發(fā)育，維持組織動態(tài)平衡中且起著核心作用，并與疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。通過對Bcl_2蛋白構(gòu)象與功能的不斷研究，意識到Bcl_2蛋白不僅具有抗凋亡的功能，也可通過與其他蛋白的相互作用介導(dǎo)細(xì)胞自噬，提示其有助于維持細(xì)胞的存活，而不單單是促進(jìn)細(xì)胞死亡的雙重作用。新近研究發(fā)現(xiàn)，Bcl_2蛋白在腦缺血后的病理機制中起著關(guān)鍵性的作用，但其具體機理還有待進(jìn)一步研究。

1Bcl_2蛋白及其定位

1.1Bcl_2蛋白：是Bcl_2原癌基因的編碼產(chǎn)生，是一個促進(jìn)因素對細(xì)胞的存活，為膜整合蛋白，分子質(zhì)量為26kDa，早期是在人類的濾泡樣細(xì)胞淋巴瘤中t（14；18）染色易位的斷裂點被克隆挖掘出來[1]。主要定位在線粒體、部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及核周膜，與膜的結(jié)合的功能堪為重要的。在正常的細(xì)胞活化、成長過程中可有表達(dá)，Bcl_2蛋白可在成熟的組織中表達(dá)，并在逐步凋亡的細(xì)胞中呈低表達(dá)或不表達(dá)。Bcl_2蛋白可存在于正常組織中，然后逐漸發(fā)現(xiàn)在免疫Bcl_2蛋白中的表達(dá)，也在人體多種形態(tài)的腫瘤組織內(nèi)分泌系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)中存在。Bcl_2蛋白的分子構(gòu)像變化多端，已知的Bcl_2家族蛋白結(jié)構(gòu)中，其多肽鏈里含有多個Bcl_2同源保守的螺旋結(jié)構(gòu)域（即：BH1、BH2、BH3、BH4），并且絕大部分含所有其中4個結(jié)構(gòu)域；而促凋亡蛋白中基本上都含有促凋亡作用BH3結(jié)構(gòu)域。因Bcl_2蛋白處在細(xì)胞的不同部位，故其分子構(gòu)象在不同的因素作用下可發(fā)生改變。而Szegezdi[2]等研究表明Bcl_2對自噬的調(diào)節(jié)具有細(xì)胞器特異性，對自噬起負(fù)調(diào)節(jié)作用。故Bcl_2蛋白的不同定位及構(gòu)像在其調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬的過程中有著重要意義。

1.2Bcl_2蛋白與線粒體：在各種細(xì)胞器中，確保Bcl_2家族成員發(fā)揮其凋亡作用，其主要結(jié)構(gòu)是線粒體。整個Bcl_2家族在調(diào)控細(xì)胞凋亡過程中的作用十分關(guān)鍵，經(jīng)歷了抗凋亡和促凋亡蛋白之間的相互影響，改變了線粒體結(jié)構(gòu)以及功能使其調(diào)控作用得以施展[3]。當(dāng)收到有關(guān)信號激動凋亡，促凋亡蛋白發(fā)生一系列轉(zhuǎn)變（如Bax構(gòu)象變化，Bid和Bim裂解效應(yīng)，Bad、Bik的磷酸化調(diào)節(jié)等），導(dǎo)致趨向線粒體外膜靶向異位，進(jìn)而可使線粒體的通透轉(zhuǎn)換孔開放，釋放促凋亡因子，激活caspase級聯(lián)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的產(chǎn)生[2]。進(jìn)一步研究表明，在線粒體膜上的抗凋亡蛋白Bcl_2對細(xì)胞凋亡也存在著拮抗作用，因其膜蛋白分子表面的特殊結(jié)構(gòu)-疏水槽，此結(jié)構(gòu)可容納促凋亡Bcl_2家族成員的螺旋結(jié)構(gòu)域-BH3結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致促凋亡活性的受阻，而不能發(fā)揮作用。

抗凋亡蛋白Bcl_2對自噬途徑的調(diào)節(jié)具有細(xì)胞器專屬性。唯一的位置-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，且非線粒體的Bcl_2蛋白構(gòu)成復(fù)合體，對自噬途徑產(chǎn)生相反的作用[2]?？梢?，Bcl_2蛋白參與凋亡和自噬的調(diào)節(jié)，其構(gòu)象改變和細(xì)胞定位的變化對其生物功能的發(fā)揮起著重要作用。

2Bcl_2蛋白與細(xì)胞凋亡

Bcl_2蛋白具有能延長細(xì)胞生存時間和抗細(xì)胞凋亡的功能，因此它被稱為凋亡抑制基因。公認(rèn)的細(xì)胞凋亡，是指有核細(xì)胞由自身內(nèi)部遺傳機制，在一定條件下被驅(qū)動，并表現(xiàn)出一種內(nèi)源性凋亡的形態(tài)學(xué)。Bcl_2蛋白對凋亡在免疫系統(tǒng)調(diào)控中承擔(dān)著正常情況下機體對免疫應(yīng)答的負(fù)反饋調(diào)節(jié)[4]。固然某些細(xì)胞的程序性死亡經(jīng)過具有特定的引發(fā)因素，但在大多數(shù)情況下是由一種基因調(diào)控，并表現(xiàn)為調(diào)控細(xì)胞自主性的死亡過程。

Bcl_2蛋白和Bcl_2，Bax，Bad，Bak等共同組成了Bcl_2蛋白家族，Bcl_2蛋白的功能受其蛋白產(chǎn)物Bax和Bcl_xl蛋白調(diào)控[5]。有研究表明，抗凋亡的Bcl_2蛋白能力的改變，主要原因是膜定位能力的改變。與其他的癌蛋白相比較，Bcl_2蛋白促進(jìn)細(xì)胞的存活是因為產(chǎn)生了阻止細(xì)胞凋亡的機制，并不是使正常的細(xì)胞增殖機制受到破壞的調(diào)控。線粒體膜上的蛋白Bcl_2可有相關(guān)調(diào)控作用，可在不同水平上施展作用來控制凋亡：①可通過掌管轉(zhuǎn)變線粒體上巰基的氧化狀態(tài)致使其膜電位發(fā)生改變，由此調(diào)控細(xì)胞凋亡。②線粒體膜對一些凋亡蛋白前體的滲透性可受Bcl_2的調(diào)度。在可能含有Bcl_2蛋白的線粒體PT孔道的構(gòu)成因素中，當(dāng)在必然pH環(huán)境下，可形成離子通道，而Bax在較高或較低的pH范圍內(nèi)都可構(gòu)成孔道。且Bax可以允許某些離子和小分子通過線粒體膜，例如細(xì)胞色素C等可穿過，進(jìn)一步進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控，而與之相反的Bcl_2蛋白，它可以通過關(guān)閉Bax通道活性引起一系列反應(yīng)，導(dǎo)致某些小分子不能隨意出入，進(jìn)而保護(hù)細(xì)胞凋亡[5]。③Apaf_1（凋亡蛋白前體）等能被Bcl_2蛋白設(shè)置在線粒體膜上，致使凋亡作用得以抑制。目前了解到Bcl_2除對凋亡的影響外，還能抑制細(xì)胞周期[6]。最近研究發(fā)現(xiàn)，在免疫細(xì)胞中，熱休克蛋白家族成員Hsp90β與Bcl_2蛋白抗凋亡功能也有著千絲萬縷的關(guān)系，這種關(guān)系可能與熱休克蛋白的“伴侶”功能有關(guān)，在對凋亡進(jìn)行調(diào)控中，小鼠巨噬細(xì)胞株RAW264.7經(jīng)過未甲基化寡聚脫氧核苷酸（CpG_ODN）的處理，可以讓熱休克蛋白Hsp90β效應(yīng)的抗凋亡蛋白產(chǎn)生拮抗作用，進(jìn)而導(dǎo)致Bcl_2喪失抗凋亡活性，并使線粒體凋亡途徑介導(dǎo)細(xì)胞死亡開始啟動[7]。有些研究還發(fā)現(xiàn)，caspase_3的酶解位點位于天冬氨酸（Asp34），且存在于Bcl_2蛋白環(huán)區(qū)，由此線粒體外膜出現(xiàn)了被裂解轉(zhuǎn)移的Bcl_2，通過BH3和跨膜結(jié)構(gòu)域上調(diào)細(xì)胞凋亡。在HEK293T細(xì)胞株和人類外周血淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，在線粒體中出現(xiàn)失的孤兒核受體Nur77/TR3出核，與Bcl_2蛋白捆綁結(jié)合，故導(dǎo)致了二者的空間構(gòu)想發(fā)生改變，由此使線粒體死亡途徑得以激發(fā)，使之誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[8]。

3Bcl_2蛋白與細(xì)胞自噬

和自噬形成相關(guān)基因稱為ATG（Autophagy_related gene，細(xì)胞自噬相關(guān)基因）基因。由位于人類染色體17q21的基因編碼的Beclin1與磷脂酰肌醇_3激酶（Phosphatidylinositol 3_kinase，PI3Ks）信號復(fù)合物共同作用可以加強自噬空泡的形成，所以，Beclin1在自噬中起重要作用。與Bcl_2蛋白合成后，損害細(xì)胞自噬的功能。簡言之是由于Bcl_2結(jié)合的情況下，Beclin1變異體誘發(fā)過分自噬并促進(jìn)細(xì)胞死亡?？傊@些研究結(jié)果表明，Bcl_2復(fù)雜功能對自噬和自噬基因依賴性細(xì)胞死亡起著制動作用[9]。酵母ATG8和它的哺乳動物相當(dāng)物微管相關(guān)蛋白質(zhì)LC3通過泛素化方式與磷脂結(jié)合，并且被定位在分離的膜上，從而對自噬體的形成起重要作用。Beclin1蛋白介入了自噬體的組成，并參與組成PI3K復(fù)合物[10]。經(jīng)過Ⅲ型PI3Ks作用使磷脂酰肌醇磷酸化，產(chǎn)生出磷脂酰肌醇3，4，5_三羥甲基氨基甲烷磷酸鹽，在溶酶體酶從高爾基體運輸?shù)饺苊阁w的過程中，這條通路起了決定性的作用，在Ⅲ型PI3Ks與I型PI3Ks中，二者的不同之處是Ⅲ型PI3Ks能產(chǎn)生刺激作用對于自噬的發(fā)生。在構(gòu)成Ⅲ型PI3Ks信號通路所必須的蛋白是Beclin1。且由前文描述組成的Ⅲ型PI3K復(fù)合物，能指導(dǎo)自噬有關(guān)蛋白向自噬體膜靶向定位，而促使自噬體雙層膜形成。在基因敲除的小鼠胚胎干細(xì)胞中覺察到，Beclin1-/-小鼠，在胚胎早期幾乎全數(shù)死亡，雜合子（Beclin1+/-）小鼠得以存活，但Beclin1蛋白的表達(dá)雜合子小鼠體內(nèi)顯著降低，導(dǎo)致其自噬功能的減弱及原發(fā)性腫瘤的發(fā)生顯著增高。所以在新型僅包含BH3的Bcl_2家族成員是單倍不充分的腫瘤抑制基因——Beclin1，在抑制腫瘤基因發(fā)展過程中的作用不容小覷[11]。由于其對自噬的抑制，暗示了自噬和凋亡之間的關(guān)系[11]。

抗凋亡蛋白Bcl_2具有排水槽，可容納BH3結(jié)構(gòu)域。當(dāng)結(jié)合Bcl_2形成的Bcl_2_Beclin1_Vps34復(fù)合物與Beclin1的結(jié)合，導(dǎo)致脂質(zhì)激酶Vps34活性降低，抑制Beclin1介導(dǎo)的自噬功能[12]。通過兩種不同機制，Bcl_2和Beclin1基因相互影響可以調(diào)整：（1）某些特定（含有BH3結(jié)構(gòu)域的）蛋白或BH3模擬物可綁定至Beclin1和Bcl_2蛋白的BH3連接排水槽相互競爭，從而解除Bcl_2對Beclin1的抑制而誘導(dǎo)自噬。Bcl_2蛋白的BH3排水槽可以與BH3模擬物ABT737競爭性占領(lǐng)，并抑制Bcl_2對Beclin1的作用，和對ABT737的抗凋亡活性的抑制，從而發(fā)現(xiàn)該類細(xì)胞自噬程度由饑餓誘導(dǎo)的發(fā)生率明顯降低，但補充ABT737后可使其恢復(fù)。（2）當(dāng)處于缺乏營養(yǎng)和各類應(yīng)激等刺激作用下，Bcl_2的非構(gòu)造內(nèi)T69、S70、S87 3個位點可由原癌基因c_Jun氨基末端激酶1（JNK1）磷酸化以致與Beclin1的結(jié)合能力遭到破壞，而促進(jìn)了自噬的發(fā)生[13]。在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEFs）jnk1基因缺如后，Bcl_2和Beclin 1的親和力下調(diào)、Bcl_2蛋白以上位點磷酸化均不受饑餓刺激的影響而發(fā)生；Beclin1蛋白也不能與Bcl_2蛋白的磷酸化突變體（T69E/S70E/S87E）相互作用，從而導(dǎo)致其喪失對細(xì)胞自噬的阻礙功能。且Beclin1通過與Bcl_2相互作用的蛋白調(diào)節(jié)自噬作用主要發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，當(dāng)存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的三磷酸肌醇受體（IP3R）阻斷可強烈誘導(dǎo)的自噬。

4Bcl_2蛋白在凋亡和自噬中的串流

Ca2+作為緊要的第二信使，在細(xì)胞自噬和凋亡調(diào)控中都起到了十分首要的作用。在Bcl_2家族蛋白中和鈣信號相互作用調(diào)節(jié)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)（主要有細(xì)胞質(zhì)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體）中的鈣庫。Bcl_2蛋白和1，4，5三磷酸肌醇受體（IP3R）相互作用，直接抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放；并且在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin）的表達(dá)和鈣泵的表達(dá)也可由Bcl_2蛋白來降低，促使了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的鈣離子濃度得到下調(diào)[14]。

在經(jīng)過維生素D3以及其類似物EB1089處理的乳腺癌細(xì)胞株MCF_7，影響了細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度，提高的鈣離子水平可激活自噬過程且這一過程與Beclin1基因的表達(dá)上調(diào)有關(guān)。進(jìn)一步研究證實，Ca2+水平的增加，通過相繼活化鈣調(diào)蛋白依賴性激酶β（CAMKK_β）和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），抑制Akt_mTOR通路，引發(fā)自噬[13]。Bcl_2蛋白家族中，促凋亡蛋白BAX、BAK可以抑制自噬，而抗凋亡蛋白Bcl_xl則可以促進(jìn)自噬的發(fā)生?？沟蛲龅鞍譈cl_2對自噬的調(diào)節(jié)作用較為復(fù)雜。Bcl_2被證實可以與Bedin_1發(fā)生相互作用，其與Bedin_1的結(jié)合程度決定了細(xì)胞自噬的發(fā)生與否Bcl_2可以抑制饑餓誘導(dǎo)的細(xì)胞自嚼，該作用為Beclin_1依賴性。其機理可能為，Bcl_2通過與Beclin_1結(jié)合，抑制了Beclin_l對自噬的啟動作用，從而抑制了自噬的發(fā)生[15]。BH3_only蛋白不僅通過其BH3結(jié)構(gòu)域和Bcl_2蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)了自噬；在激動Bax/Bak促凋亡蛋白的活性時，有著直接或間接的聯(lián)系，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Beclin1，通過其BH3結(jié)構(gòu)域和Bcl_2/Bcl_xL聯(lián)合，導(dǎo)致在細(xì)胞內(nèi)游離的Beclin1的濃度降低，進(jìn)而導(dǎo)致Ⅲ型PI3K復(fù)合體活性下降，由此細(xì)胞自噬能力減弱[16]。

此外，在饑餓刺激下，Bcl_2磷酸化快速發(fā)生（約4h），通過Bcl_2_Beclin_1復(fù)合體分離后誘導(dǎo)自噬，使細(xì)胞器損傷可修復(fù)；隨著時間延長（約16h），自噬對細(xì)胞的自救行為不能再保證細(xì)胞存活，Bcl_2磷酸化轉(zhuǎn)為干擾Bcl_2_Bax復(fù)合體，caspase3依賴的凋亡通路激活[4]。由此可見，Bcl_2磷酸化可能也參與了調(diào)控細(xì)胞自噬與凋亡的過程。

5結(jié)論與展望

凋亡和自噬之間可能存在相互依賴和串流的作用，二者共同調(diào)控細(xì)胞的生與死。Bcl_2蛋白是關(guān)系于細(xì)胞凋亡和自噬中，相互影響、相互轉(zhuǎn)化的重要蛋白；在線粒體凋亡通路、Beclin1依賴性細(xì)胞自噬通路、Bcl_2家族其他蛋白成員之間在不同通路中的相互作用和構(gòu)象變化等方式是它對凋亡和自噬進(jìn)行雙重調(diào)控的幾種方式。值得一提的是，隨著研究的不斷深入，Bcl_2蛋白在不同疾病的發(fā)病機制中被廣泛熟知，其中在世界范圍內(nèi)具有第二高致死率疾病—腦卒中[17]，其作用機理也逐步的被重視起來，而腦卒中中，87%為缺血性卒中，拯救缺血半暗帶是治療的重中之重。Bcl_2蛋白及其家族成員在腦缺血后缺血半暗帶中神經(jīng)元凋亡與自噬的病理機制中，起著至關(guān)重要的作用。有實驗證明，Bcl_2家族蛋白是腦缺血后細(xì)胞凋亡通路的關(guān)鍵分子，通過抗凋亡和促凋亡蛋白之間的相互作用，影響線粒體結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定性[18]。而細(xì)胞自噬的抑制劑可抑制腦缺血損傷后的Bcl_2蛋白表達(dá)降低[19]，這些研究表明，Bcl_2蛋白在腦缺血后的病理機制中都起著關(guān)鍵性的作用，但其具體機理還有待進(jìn)一步研究。就目前而言，找準(zhǔn)其關(guān)鍵作用的靶點，并通過作用于靶點，來治療甚至于挽救腦卒中后患者的神經(jīng)功能缺失癥狀，這將為臨床治療提供新的診療方法?？傃灾珺cl_2蛋白在自噬或凋亡過程中直接或間接的具體機制，不同組織和細(xì)胞中的相關(guān)信號通路的各種效應(yīng)所產(chǎn)生的協(xié)同或拮抗作用等問題將取得突破性進(jìn)展，為疾病的發(fā)病機理和治療的新理念等相關(guān)研究領(lǐng)域提供新的依據(jù)及思路。

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（收稿日期：2014_3_28）

凋亡和自噬之間可能存在相互依賴和串流的作用，二者共同調(diào)控細(xì)胞的生與死。Bcl_2蛋白是關(guān)系于細(xì)胞凋亡和自噬中，相互影響、相互轉(zhuǎn)化的重要蛋白；在線粒體凋亡通路、Beclin1依賴性細(xì)胞自噬通路、Bcl_2家族其他蛋白成員之間在不同通路中的相互作用和構(gòu)象變化等方式是它對凋亡和自噬進(jìn)行雙重調(diào)控的幾種方式。值得一提的是，隨著研究的不斷深入，Bcl_2蛋白在不同疾病的發(fā)病機制中被廣泛熟知，其中在世界范圍內(nèi)具有第二高致死率疾病—腦卒中[17]，其作用機理也逐步的被重視起來，而腦卒中中，87%為缺血性卒中，拯救缺血半暗帶是治療的重中之重。Bcl_2蛋白及其家族成員在腦缺血后缺血半暗帶中神經(jīng)元凋亡與自噬的病理機制中，起著至關(guān)重要的作用。有實驗證明，Bcl_2家族蛋白是腦缺血后細(xì)胞凋亡通路的關(guān)鍵分子，通過抗凋亡和促凋亡蛋白之間的相互作用，影響線粒體結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定性[18]。而細(xì)胞自噬的抑制劑可抑制腦缺血損傷后的Bcl_2蛋白表達(dá)降低[19]，這些研究表明，Bcl_2蛋白在腦缺血后的病理機制中都起著關(guān)鍵性的作用，但其具體機理還有待進(jìn)一步研究。就目前而言，找準(zhǔn)其關(guān)鍵作用的靶點，并通過作用于靶點，來治療甚至于挽救腦卒中后患者的神經(jīng)功能缺失癥狀，這將為臨床治療提供新的診療方法?？傃灾珺cl_2蛋白在自噬或凋亡過程中直接或間接的具體機制，不同組織和細(xì)胞中的相關(guān)信號通路的各種效應(yīng)所產(chǎn)生的協(xié)同或拮抗作用等問題將取得突破性進(jìn)展，為疾病的發(fā)病機理和治療的新理念等相關(guān)研究領(lǐng)域提供新的依據(jù)及思路。

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（收稿日期：2014_3_28）

凋亡和自噬之間可能存在相互依賴和串流的作用，二者共同調(diào)控細(xì)胞的生與死。Bcl_2蛋白是關(guān)系于細(xì)胞凋亡和自噬中，相互影響、相互轉(zhuǎn)化的重要蛋白；在線粒體凋亡通路、Beclin1依賴性細(xì)胞自噬通路、Bcl_2家族其他蛋白成員之間在不同通路中的相互作用和構(gòu)象變化等方式是它對凋亡和自噬進(jìn)行雙重調(diào)控的幾種方式。值得一提的是，隨著研究的不斷深入，Bcl_2蛋白在不同疾病的發(fā)病機制中被廣泛熟知，其中在世界范圍內(nèi)具有第二高致死率疾病—腦卒中[17]，其作用機理也逐步的被重視起來，而腦卒中中，87%為缺血性卒中，拯救缺血半暗帶是治療的重中之重。Bcl_2蛋白及其家族成員在腦缺血后缺血半暗帶中神經(jīng)元凋亡與自噬的病理機制中，起著至關(guān)重要的作用。有實驗證明，Bcl_2家族蛋白是腦缺血后細(xì)胞凋亡通路的關(guān)鍵分子，通過抗凋亡和促凋亡蛋白之間的相互作用，影響線粒體結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定性[18]。而細(xì)胞自噬的抑制劑可抑制腦缺血損傷后的Bcl_2蛋白表達(dá)降低[19]，這些研究表明，Bcl_2蛋白在腦缺血后的病理機制中都起著關(guān)鍵性的作用，但其具體機理還有待進(jìn)一步研究。就目前而言，找準(zhǔn)其關(guān)鍵作用的靶點，并通過作用于靶點，來治療甚至于挽救腦卒中后患者的神經(jīng)功能缺失癥狀，這將為臨床治療提供新的診療方法?？傃灾?，Bcl_2蛋白在自噬或凋亡過程中直接或間接的具體機制，不同組織和細(xì)胞中的相關(guān)信號通路的各種效應(yīng)所產(chǎn)生的協(xié)同或拮抗作用等問題將取得突破性進(jìn)展，為疾病的發(fā)病機理和治療的新理念等相關(guān)研究領(lǐng)域提供新的依據(jù)及思路。

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（收稿日期：2014_3_28）