徐燕梅 崔天祥 張曉晶 李德志 孫建國

肺癌是全球腫瘤致死最主要的原因，其病理類型分為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)[1]。經(jīng)統(tǒng)計，約57%～65%的肺癌患者在整個治療期間會接受放射治療，尤其是局部晚期NSCLC患者，同步放化療是NCCN指南規(guī)范的標準治療方案[2-3]。盡管三維適形放療(three dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)、調(diào)強放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)、圖像引導放療(image guided radiation therapy,IGRT)、立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)等先進技術的廣泛應用，但肺癌放療后2年內(nèi)局部復發(fā)率仍高達37%～40%[4-5]。關于腫瘤放療后復發(fā)機制的最新研究顯示，外周血髓系細胞(peripheral blood myeloid cells,pbMC)，主要為外周血單核細胞(pbMXD)，向放療部位遷徙并聚集，從而促進腫瘤局部血管新生(vasculogenesis)，誘導腫瘤復發(fā)[6]。在包括肺癌的多個瘤種的動物實驗顯示，腫瘤組織中單核、巨噬細胞的數(shù)量，與放療療效呈負相關[7-9]，阻斷pbMXD向腫瘤組織的遷徙，則可顯著抑制血管新生和腫瘤復發(fā)[6]。由此我們推論，放療前后pbMXD的數(shù)量和變化，是否與肺癌放療近、遠期療效相關？同步放化療優(yōu)于單純放療，是否部分因為化療藥物殺傷、減少了pbMXD向腫瘤局部的遷徙？放療過程中pbMXD的監(jiān)測，是否可以作為療效和預后判斷的一個指標？為此，我們對肺癌放療患者進行隨訪和血象動態(tài)監(jiān)測，以期對上述問題進行回答。

資料與方法

一、一般資料

收集我院2011年1月至2013年6月經(jīng)病理學或細胞學確診為肺癌，并行3D-CRT或IMRT放療的患者共105例。男性91例，女性14例；中位年齡59歲(39～83歲)；腺癌31例，鱗癌39例，腺鱗癌1例，SCLC 34例。

二、治療方法

所有患者熱塑膜固定后，飛利浦大孔徑模擬CT掃描，掃描層厚5 mm；在Elekta計劃系統(tǒng)完成靶區(qū)勾畫及計劃制定。腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV) 為CT上可見腫瘤(包括肺內(nèi)病灶和縱隔淋巴結),臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)為GTV外擴6～8 mm，計劃靶區(qū)(planing target volume,PTV)為CTV 外擴5～10 mm；放療劑量為2 Gy/次，5次/周，總劑量60～70 Gy。同步放化療的患者，化療方案為含鉑劑標準一線/二線治療方案。

三、觀察指標

收集患者放療前、中、后血常規(guī)，并進行CT復查和生存期隨訪。

近期療效按照RECIST1.1標準，判定為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，分為顯效(RR，CR+PR)和效差(SD+PD)兩組。

遠期療效以無進展生存時間(progress free survival,PFS)進行分析，隨訪截止2013年11月30日，因病情未進展刪失22例。

四、統(tǒng)計學方法

結 果

一、pbMXD計數(shù)與近期療效的關系

105例患者中CR 1例(NSCLC 0例，SCLC1例)，PR 64例(NSCLC 38例，SCLC 26例)，SD 27例(NSCLC 22例，SCLC 5例)，PD 13例(NSCLC 11例，SCLC 2例)，RR為61.9%。放療顯效組(RR)與效差組(SD+PD)相比，治療前、后pbMXD絕對值及相對值均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，LC、NSCLC治療后WBC顯效組較效差組低，最低pbMXD顯效組較效差組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

二、pbMXD計數(shù)與PFS的關系

全部患者的中位PFS 5.0個月(1～20.3個月)，按中位PFS將患者分為兩組(A組≤中位PFS，B組>中位PFS)，兩組治療前后WBC及pbMXD絕對值、相對值均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

三、放療前后pbMXD中位值與PFS的關系

放療前中位pbMXD 0.345×109/L(0～1.36×109/L)；放療后中位pbMXD 0.385×109/L(0.04×109/L～1.12×109/L)；放療后-前pbMXD中位差值0.035 ×109/L[(-0.86×109/L)～1.05×109/L]。按中位pbMXD水平分為2組(A組≤中位pbMXD，B組>中位pbMXD)，比較2組PFS，均無顯著差異(P>0.05)，見表3、圖1。

四、pbMXD變化與同步放化療的關系

基于NCCN指南，進一步分析pbMXD與局部晚期(Ⅲ期)NSCLC放療的關系，探討化療在同步方案中對pbMXD的影響。本組病例中全部71例NSCLC，中位PFS為5個月(1～20.3個月)，共篩查到局部晚期病例28例，其中同步放化療12例，PR 8例，SD 2例，PD 2例，RR為 66.7% (8/12)，中位PFS 6.5個月(1.5～14.2個月)；單純放療16例，PR 9例，SD 6例，PD 1例，RR為 56.3% (9/16)，中位PFS 5.15個月(2.2～9.2個月)。同步放化療與單純放療相比，近期療效提高10.4%，但統(tǒng)計結果無顯著差異(P>0.05)。中位PFS延長1.35個月，生存曲線顯示有一定分叉，但PFS統(tǒng)計結果無顯著差異(P>0.05)，見圖2。同步放化療組的白細胞總數(shù)下降(1.55±2.91)×109/L，單純放療組的白細胞總數(shù)下降(0.61±2.13)×109/L，兩組無統(tǒng)計學差異。

療前P=0.903

放療后-前，P=0.854

全部NSCLC，P=0.782

局部晚期NSCLC，P=0.320

表1 放療顯效組與效差組pbMXD絕對值、相對值水平比較

表2 兩組pbMXD絕對值、相對值水平比較

表3 放療前后pbMXD中位值與PFS的關系月)

同步放化療中，放療顯效組與效差組相比，治療前、后白細胞、pbMXD絕對值及相對值均無顯著差異(P>0.05)。單純放療中，放療顯效組與效差組相比，治療前、后WBC、pbMXD絕對值及相對值均無顯著差異(P>0.05)，pbMXD最低值顯效組較效差組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。由于病例數(shù)較少，無法比較放療顯效組與效差組間pbMXD與PFS的相關性。

討 論

腫瘤血管形成是實體瘤放化療后復發(fā)、轉(zhuǎn)移的重要機制。腫瘤血管形成主要包括出芽式血管生成(angiogenesis)和募集髓系循環(huán)細胞的血管新生(vasculogenesis)[10]。正常情況下，腫瘤形成脈管是通過血管生成完成，當血管生成被抑制時，血管新生即可作為一個“備份”通路形成脈管。Stephens等[11]最早發(fā)現(xiàn)輻照后腫瘤組織內(nèi)巨噬細胞的水平高于照射前。Ahn等[7-8]發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤小鼠移植瘤模型輻射后，腫瘤組織內(nèi)CD11b+髓系單核細胞數(shù)量明顯增加。Kioi等[6]發(fā)現(xiàn)射線可誘導骨髓來源細胞向放射區(qū)域遷徙，通過修復放射損傷的血管導致腫瘤復發(fā)，放療的同時，阻斷骨髓來源細胞的遷徙可以預防腫瘤復發(fā)，提高放療療效。

表4 局部晚期NSCLC放療前后血象變化與療效的關系

研究表明，CD11b+髓樣細胞向腫瘤組織富集，不僅是放療后腫瘤復發(fā)的重要原因[12]，而且是抗VEGF治療抵抗的重要機制[13-14]。還有研究認為集落刺激因子(CSF)可促進放療后腫瘤血管新生，抑制CSF的藥物也能通過抑制血管新生來提高療效[15]。由于髓系單核-巨噬細胞與放療后腫瘤復發(fā)的密切關系，因腫瘤組織不易獲得，腫瘤組織中MXD的監(jiān)測在臨床不易開展，那么，pbMXD水平是否可以作為療效預判、預后評估的一個簡便、易行的監(jiān)測指標呢？因此，本研究不考慮放療過程中其它治療對療效的干擾，初步探討了pbMXD作為肺癌放療療效預測指標的可行性。

本組數(shù)據(jù)均來自本科肺癌放療住院患者，并進行了長期隨訪和血象監(jiān)測。資料詳實完整，整體客觀緩解率(RR)達到61.9%，PFS達到5.0個月，與既往文獻結果一致[16]。尤其對局部晚期NSCLC患者同步放化療病例進行分析，PFS達到6.5個月，也與既往文獻相近[17]，生存曲線也顯示與單純放療相比有分叉趨勢，雖然統(tǒng)計學分析未顯示出顯著差異，但很可能是該類病例樣本量較小所致。因此，本組資料的數(shù)據(jù)是可信的，我們在此基礎上對pbMXD與放療療效的相關性進行了分層研究。

本研究中，我們分別按照PFS分層和pbMXD分層兩種方式進行分析(部分資料未顯示)，統(tǒng)計結果大體上一致：放療前后pbMXD及變化量的均值與放療近、遠期療效無關，但療程中pbMXD的最低值在整體NSCLC和局部晚期NSCLC單純放療組中與近期療效相關，pbMXD最低值越低，RR越高。我們認為，由于該組資料中不少患者在治療過程中使用口服或針劑進行升白細胞治療，治療前后pbMXD平均值未能體現(xiàn)出與療效的關系。但對于升白細胞治療前的pbMXD最低值，則在一些組別中反映出pbMXD與放療療效的相關性。可能的原因在于，僅在pbMXD低于一定限度時，腫瘤組織對MXD的富集作用會有所減弱，從而在一定程度上延緩腫瘤放療耐受。

然而，臨床上不可能在有較大血象風險的情況下實施放療，更不能一味追求化療后血象的低水平，保障骨髓安全仍是必要的。因此，選擇性殺傷或阻斷pbMXD向腫瘤組織的遷徙，可能較之化療藥物，更能促進放療療效。至于pbMXD能否作為肺癌放療療效預判和預后監(jiān)測的指標，本研究結果顯示出一定的積極意義，但尚需要更大規(guī)模的臨床樣本，甚至前瞻性研究，才能得出更加可靠的結論。

參 考 文 獻

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