謝念林 曹 祥 嚴(yán)四軍 鄧波榮 徐紹敢

急性肺損傷(acute lung injury,ALI)及其嚴(yán)重階段急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是臨床重癥監(jiān)護病房常見的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為進行性呼吸窘迫和難以糾正的低氧血癥。據(jù)統(tǒng)計，即使在醫(yī)療水平較高的歐美等西方發(fā)達國家，其28 d病死率也高達32%[1-6]。迄今為止，還沒有明確的可以緩解和治療ALI/ARDS的有效方法。因此，研究和探索ALI/ARDS的保護治療措施具有重要的臨床意義。ALI/ARDS的主要發(fā)病機制之一是凝血和纖溶系統(tǒng)異常，以往有研究選擇抗凝劑肝素對ALI/ARDS進行治療，但結(jié)果不盡相同[7-9]。為了進一步明確肝素對ALI/ARDS的治療作用，本研究選用不同劑量的LMWH，采用霧化吸入的給藥途徑，對64例ALI/ARDS患者的臨床治療效果進行了觀察。

對象與方法

一、研究對象

選擇2011年6月至2012年12月，醫(yī)院急診ICU收治的肺損傷評分≥3分的病例64例隨機分為3組: ①對照組；②低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)低劑量霧化治療組，③LMWH高劑量霧化治療組。對照組20例，年齡49～78歲，平均(61.8±9.6)歲，男11例，女9例。LMWH低劑量霧化治療組22例，年齡48～81歲，平均(60.5±9.1)歲，男12例，女10例。LMWH高劑量霧化治療組22例，年齡50～79歲，平均(62.2±8.5)歲，男13例，女9例。原發(fā)病為：重癥肺炎17例，重癥膽管炎12例，重癥胰腺炎11例，膿毒癥11例，大手術(shù)術(shù)后8例，多發(fā)傷5例。三組患者年齡、性別、原發(fā)病等臨床資料比較均無顯著差異，具有可比性。

入選標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會ALI/ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有發(fā)病的高危因素；②急性起病，呼吸頻數(shù)或呼吸窘迫；③低氧血癥，PaO2/FiO2<300 mmHg或200 mmHg；④胸部X線檢查兩肺浸潤陰影；⑤肺毛細(xì)血管楔壓≤18 mmHg或臨床上能除外心源性肺水腫。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠、哺乳期者；②曾做過器官移植者；③48 h前應(yīng)用過抗凝藥物者；④存在增加出血傾向者[血小板(platelets,PLT )<30×109/L，有凝血功能紊亂者]；⑤有嚴(yán)重腦外傷、腦動脈瘤、動靜脈畸形病史及消化道出血者；⑥需實施血液凈化治療者；⑦嚴(yán)重慢性肝病者。

二、治療方案

對照組：常規(guī)治療原發(fā)病，早期給予廣譜強效抗生素抗感染，營養(yǎng)支持，補充循環(huán)血容量、抑酸護胃、維持水電解質(zhì)酸堿平衡，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、呼吸支持，防止并發(fā)癥等綜合治療。LMWH低劑量霧化治療組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上霧化吸入LMWH 5000 U，30 min/d，連續(xù)治療7 d。LMWH高劑量霧化治療組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上霧化吸入LMWH50 000 U，30 min/d，連續(xù)治療7 d。

三、觀察指標(biāo)

觀察治療前及7 d后以下指標(biāo)：①氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)；②急性生理學(xué)和慢性健康評估(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE)Ⅱ評分；③7 d病死率；④凝血功能如凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time,APTT)。

四、操作方法

分別在診斷ALI/ARDS即時和治療第7天抽取動脈血進行血氣分析檢測，計算氧合指數(shù)；由同一醫(yī)師行APACHEⅡ評分；采用COA·DATA2001型凝血分析儀，測定PT、APTT。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、不同劑量LMWH霧化吸入對動脈血氧合指數(shù)的影響

如圖1所示，治療前對照組、低劑量和高劑量LMWH霧化吸入治療組三組間PaO2/FiO2無顯著差異(P>0.05)。治療7 d后對照組PaO2/FiO2無顯著變化(P>0.05)，低劑量和高劑量LMWH霧化吸入治療組PaO2/FiO2均顯著升高(P<0.05)，但兩組間無顯著差異(P>0.05)。

注：*P<0.05 vs. 治療前

二、不同劑量LMWH霧化吸入對APACHEⅡ評分的影響

APACHE Ⅱ評分治療前在對照組、低劑量和高劑量LMWH霧化吸入治療組三組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療7 d后低劑量和高劑量LMWH霧化吸入治療組APACHE Ⅱ評分均顯著低于治療前(P<0.05)，但兩組的治療后APACHE Ⅱ評分無顯著差異。而對照組APACHE Ⅱ評分治療前后無顯著變化(P>0.05)，見圖2。

注：*P<0.05 vs. 治療前

三、不同劑量LMWH霧化吸入對7 d病死率的影響

如表1所示，低劑量和高劑量LMWH霧化吸入治療組7d病死率均為(3/22例，13.6%)，均顯著低于對照組(5/20例，25%)。

表1 不同劑量LMWH霧化吸入對7 d病死率的影響

四、不同劑量LMWH霧化吸入對凝血功能的影響

對照組、低劑量和高劑量LMWH霧化吸入治療組三組間PT和APTT在治療前和治療后均無顯著差異(P>0.05)，且各組PT和APTT在治療前后也無顯著差異(P>0.05)，見圖3、4。

圖3 不同劑量低分子肝素霧化吸入對凝血酶原時間的影響

圖4 不同劑量低分子肝素霧化吸入對白陶土部分凝血酶原時間的影響

討 論

有關(guān)ALI/ARDS的肝素臨床治療，目前的研究較少且還沒有明確的結(jié)論。韓旭東等[10]選擇持續(xù)小劑量肝素靜脈給藥途徑，研究其對ALI/ARDS的治療效果，發(fā)現(xiàn)持續(xù)小劑量肝素治療嚴(yán)重膿毒癥患者ALI/ARDS可有效提高氧合指數(shù)，減輕患者炎癥反應(yīng)。肖金石等[11]的研究表明，LMWH皮下注射用于治療ALI/ARDS可以抑制炎性介質(zhì)釋放，改善氧合，降低病死率。查佳安等[12]采用皮下注射和霧化吸入對比的方式，研究了LMWH對ALI/ARDS的治療作用，發(fā)現(xiàn)兩種給藥方式均能改善氧合，降低全身炎癥反應(yīng)，降低患者的病死率，而治療效果兩組間未見明顯差別。當(dāng)然，也有結(jié)論不同的報道，Hofstra等[13]的研究結(jié)果就顯示肝素靜脈應(yīng)用未能降低ALI/ARDS患者的病死率。上述臨床研究的結(jié)果表明，肝素或LMWH可以通過不同的給藥途徑用于臨床ALI/ARDS患者的治療，但到迄今為止，其治療作用機制尚不明確。

本研究觀察了肝素治療對64例ALI/ARDS患者的臨床效果，鑒于LMWH較肝素具有抗凝作用更快速和持久，生物利用度高，半衰期長，出血危險性較低等特點，我們選擇LMWH作為治療藥物[14]；在給藥途徑上，由于霧化吸入給藥可以提高肺部藥物濃度，提高肺泡局部抗凝和纖溶效果并減少對全身凝血系統(tǒng)等的影響，我們選擇了局部霧化吸入給藥的方式[15-16]。另外，為了更詳細(xì)地了解給藥劑量對治療效果及副作用的影響，我們設(shè)計了高低兩種不同的給藥劑量。

研究結(jié)果表明，低劑量和高劑量LMWH霧化吸入治療ALI/ARDS患者，均可以提高PaO2/FiO2，降低APACHE Ⅱ評分及7 d病死率，提示LMWH霧化吸入給藥在本實驗所應(yīng)用的劑量范圍內(nèi)對于ALI/ARDS患者均有改善氧合，降低病死率的治療效果。這可能與LMWH抑制微血管內(nèi)微血栓形成，同時促使已形成的微血栓溶解，從而達到改善微循環(huán)的作用機制相關(guān)[17]。研究結(jié)果還顯示，不同劑量的LMWH霧化吸入治療后，ALI/ARDS患者的PaO2/FiO2，APACHE Ⅱ評分及7 d病死率在高、低劑量組間無明顯差異，提示不同劑量(5000～50 000U，30 min/d，連續(xù)治療7 d)的LMWH霧化吸入均可以有效緩解ALI/ARDS患者的癥狀，改善預(yù)后。為了評價LMWH霧化吸入的副作用，我們也觀察了不同劑量LMWH霧化吸入后，ALI/ARDS患者凝血功能的變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同劑量的LMWH霧化吸入對于凝血酶原時間以及白陶土部分凝血酶原時間等凝血功能指標(biāo)均無顯著影響，提示使用高、低劑量的LMWH霧化吸入治療ALI/ARDS是安全的，不會引起明顯出血傾向。

采用大樣本的臨床資料研究發(fā)現(xiàn)，本研究所應(yīng)用的高、低劑量LMWH霧化吸入可以提高ALI/ARDS患者的PaO2/FiO2，降低APACHE Ⅱ評分及7 d病死率，且對凝血功能無明顯影響，提示這一方法用于治療ALI/ARDS可以改善氧合，降低病死率，臨床應(yīng)用安全，無嚴(yán)重并發(fā)癥，是一種有前景的臨床治療手段。但不同劑量LMWH霧化吸入對ALI/ARDS患者遠(yuǎn)期病死率、炎性反應(yīng)的影響及其相關(guān)機制，尚需進一步的研究。

參 考 文 獻

1 施 卉,任成山. 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征基礎(chǔ)及臨床研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志：電子版,2013,6(4): 350-355.

2 才志剛,張紹明,張 珩,等. 脂多糖誘發(fā)小鼠急性肺損傷microRNA-199a表達及其對基因表達的調(diào)控[J]. 華南國防醫(yī)學(xué)雜志,2011,25(4): 305-309.

3 Bersten AD,Edibam C,Hunt T,et al. Incidence and mortality of acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome in three Australian States [J]. Am J Respir Crit Care Med,2002,165(4): 443-448.

4 郭 亮,張端蓮. 水通道蛋白與急性肺損傷[J]. 華南國防醫(yī)學(xué)雜志,2009,23(1): 81-83.

5 劉 偉,金發(fā)光. 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的治療新進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志：電子版,2013,6(1): 61-64.

6 金發(fā)光. 急性肺損傷的診治研究現(xiàn)狀及進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版,2013,6(1): 1-3.

7 Schultz MJ,Haitsma JJ,Zhang H,et al. Pulmonary coagulopathy as a new target in therapeutic studies of acute lung injury or pneumonia-a review [J]. Crit Care Med,2006,34(3): 871-877.

8 Dahlem P,Bos AP,Haitsma JJ,et al. Mechanical ventilation affects alveolar fibrinolysis in LPS-induced lung injury [J]. Eur Respir J,2006,28(5): 992-998.

9 Choi G,Schultz MJ,Levi M,et al. Protein C in pneumonia [J]. Thorax,2005,60(8): 705-706.

10 韓旭東,黃曉英,葛志華,等. 持續(xù)小劑量肝素治療膿毒癥患者急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合癥的臨床研究[J]. 臨床肺科雜志,2010,15(12): 1730-1732.

11 肖金石,咼 勇. 低分子肝素鈣治療急性肺損傷急性呼吸窘迫綜合征的臨床研究[J]. 中國臨床保健雜志,2007,10(6): 621-623.

12 查佳安,方長太,梅 玲,等. 低分子肝素霧化吸人治療ALI/ARDS的臨床療效觀察[J]. 安徽醫(yī)藥,2012,16(9): 1335-1337.

13 Hofstra J,Vlaar AP,Prins DJ,et al. Early intravenous unfractionated heparin and outcome in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome-a retrospective propensity matched cohort study[J]. BMC Pulmonary Medicine,2012,12: 43.

14 Al-Ansari E,Du HK,Yu L,et al. Low-molecular-weight heparin inhibits hypoxic pulmonary hypertension and vascular remodeling in guinea pigs [J]. Chest,2007,132(6): 1898-1905.

15 Gori AM,Pepe G,Attanasio M,et al. Tissue factor reduction and tissue factor pathway inhibitor release after heparin administration [J]. Thromb Haemost,1999,81(4): 589-593.

16 Pepe G,Giusti B,Attanasio M,et al. Tissue factor and plasminogen activator inhibitor type 2 expression in human stimulated monocytes is inhibited by heparin [J]. Semin Thromb Hemost,1997,23(2): 135-141.

17 Pini M. Prevention of recurrences after deep venous throm. Bosis: role of low-molecalar weight heparma[J]. Semin Thromb Hemost,1997,23(1): 51-54.