張曉春等

摘 要 他汀類藥物是一類臨床應(yīng)用廣泛的口服降脂藥物，主要用于降低血漿中的低密度脂蛋白膽固醇水平。大量的研究已經(jīng)確定了他汀類藥物在心血管、腦血管和代謝性疾病治療中的臨床地位，尤其在心、腦血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮著重要作用。他汀類藥物還可能具有抑制腎臟細(xì)胞增殖、抗腫瘤、抗炎、治療骨質(zhì)疏松、預(yù)防癡呆和免疫抑制等作用。隨著他汀類藥物的廣泛應(yīng)用以及相關(guān)國(guó)際指南推薦長(zhǎng)期不間斷地用藥，了解其短期及長(zhǎng)期不良反應(yīng)對(duì)臨床實(shí)踐具有重要的意義。本文總結(jié)他汀類藥物的安全性研究資料，以期為臨床合理用藥提供參考。

關(guān)鍵詞 他汀類藥物 藥品不良反應(yīng) 肝毒性 肌肉損害

中圖分類號(hào)：R972.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）15-0006-04

Research progress in the safety of statins*

ZHANG Xiaochun**， GUAN Lihua， PAN Wenzhi， LI Mingfei， CHANG Xiaoxin， ZHOU Daxin***

（Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University； Shanghai Institute of Cardiovascular Disease， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Statins are a sort of widely used oral lipid-lowering drugs in clinic， which are mainly used for reducing the level of low-density lipoprotein cholesterol in plasma. The role of statins in the treatment of cardiovascular， cerebrovascular and metabolic diseases has been verified by a lot of research work， especially its important role in primary and secondary prevention for the cardiovascular and cerebrovascular diseases. Statins can also be used for the inhibition of renal cell proliferation， anti-tumor， anti-inflammatory therapy and for the treatment of osteoporosis， prevention of dementia and immunosuppression. With the widespread use of statins， and long-term continuous medication recommended by international guidelines， it is significant to understand the adverse reactions of short-term and long-term in our daily clinical practice. Data on the safety research of statins are summarized so as to provide references for clinical medication.

KEY WORDS statins； adverse drug reaction； liver toxicity； muscle injury

他汀類藥物是一類降脂藥物，主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制肝臟細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期過(guò)程中的限速酶的活性減少膽固醇的合成，同時(shí)上調(diào)肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白（low-density lipoprotein， LDL）受體的表達(dá)、加速血液中LDL膽固醇（LDL cholesterin， LDL-C）向肝臟的轉(zhuǎn)移與代謝清除，最終達(dá)到降低血脂水平的目的。他汀類藥物還可抑制極低密度脂蛋白的合成。因此，他汀類藥物能顯著降低總膽固醇、LDL-C和載脂蛋白B水平，也能降低甘油三酯和輕度升高高密度脂蛋白膽固醇水平。此外，他汀類藥物還可能具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等非降脂作用[1]。

他汀類藥物主要包括洛伐他?。╨ovastatin）、普伐他?。╬ravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、阿托伐他?。╝torvastatin）、瑞舒伐他汀（rosuvastatin）和匹伐他?。╬itavastatin）等。多項(xiàng)研究證實(shí)，他汀類藥物可顯著降低心、腦血管事件的發(fā)生率和死亡率。國(guó)內(nèi)、外多個(gè)心、腦血管疾病治療指南和血脂管理指南均推薦他汀類藥物為一線用藥且推薦長(zhǎng)期用藥，故探討此類藥物所致不良反應(yīng)的一般規(guī)律及特點(diǎn)對(duì)臨床實(shí)踐具有重要意義。他汀類藥物的較嚴(yán)重不良反應(yīng)以肝毒性最為常見，其次為肌肉損害（以橫紋肌溶解最為嚴(yán)重）、腎毒性以及神經(jīng)系統(tǒng)損害等。他汀類藥物的使用與癌癥發(fā)生率間的關(guān)系目前也存在著爭(zhēng)議。

他汀類藥物治療對(duì)肝臟的影響

對(duì)肝臟的損害

他汀類藥物的主要作用部位在肝臟，多數(shù)他汀類藥物經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝，對(duì)肝臟的損害最常表現(xiàn)為血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高。不同他汀類藥物的脂溶性和組織分配系數(shù)不同，但在引起肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高的發(fā)生率上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，肝毒性的發(fā)生率為0.5% ～ 2.0%。在使用常規(guī)劑量的他汀類藥物治療時(shí)，約1%患者的肝轉(zhuǎn)氨酶水平會(huì)超出正常范圍上限的3倍；若使用高劑量他汀類藥物治療，則有2% ～ 3%患者的肝轉(zhuǎn)氨酶水平將超出正常范圍上限的3倍。但一項(xiàng)對(duì)13項(xiàng)臨床試驗(yàn)、合計(jì)包括49 275例使用常規(guī)劑量他汀類藥物治療患者的薈萃分析顯示，他汀類藥物治療組和對(duì)照組的肝功能異常發(fā)生率都很低且相近（他汀類藥物治療組為1.14%、對(duì)照組為1.05%；OR=1.26，95% CI為0.99 ～ 1.62；P=0.07），只有氟伐他汀治療組的肝功能異常的發(fā)生率較對(duì)照組明顯升高（氟伐他汀治療組為1.13%、對(duì)照組為0.29%；OR=3.54，95% CI為1.1 ～ 11.6；P=0.04）[2]。這項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為，使用中、低劑量的普伐他汀、洛伐他汀或辛伐他汀治療不會(huì)提高肝功能異常的風(fēng)險(xiǎn)，但高劑量他汀類藥物治療與肝損害間有較明確的關(guān)聯(lián)。Silva等[3]在一項(xiàng)包括27 548例患者的薈萃分析中指出，使用阿托伐他汀或辛伐他汀80 mg治療會(huì)提高肝功能異常風(fēng)險(xiǎn)（OR=4.48，95% CI為3.27 ～ 6.16；P<0.01），但患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)也顯著下降（OR=0.85，95% CI為0.799 ～ 0.905；P<0.001）?！癕IRACL”研究亦得到了相似結(jié)果：對(duì)因急性冠脈綜合征住院24 ～ 96 h內(nèi)的38例患者連續(xù)使用阿托伐他汀80 mg治療16周，有3例患者的肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高，發(fā)生率達(dá)7.9%[4]。

他汀類藥物相關(guān)的肝損害多發(fā)生在開始用藥后的3個(gè)月之內(nèi)，呈劑量依賴性，且其影響在降低用藥劑量或停藥后即可消失[5-6]。再次提高劑量或改用另一種他汀類藥物時(shí)，患者的肝轉(zhuǎn)氨酶水平不會(huì)再次升高。

因他汀類藥物治療導(dǎo)致的不可逆肝損害并進(jìn)展至肝衰竭的情況極其罕見，發(fā)生率僅為（0.1 ～ 0.5）人/10萬(wàn)例[7]。

對(duì)基礎(chǔ)肝功能異常患者的益處和安全性

由于他汀類藥物治療在某些情況下確可損害肝臟，故臨床上對(duì)基礎(chǔ)肝功能異?；颊呤欠駪?yīng)該使用他汀類藥物治療以及風(fēng)險(xiǎn)-益處比到底如何一直存在爭(zhēng)議。Athyros等[8]進(jìn)行的“GREACE”研究回答了這些問(wèn)題。這項(xiàng)為期3年的研究共入組了1 600例<75歲的血清LDL-C水平>2.6 mmol/L、血清甘油三酯水平<4.5 mmol/L的冠心病患者，以心血管事件的發(fā)生為主要終點(diǎn)事件，以肝功能變化為次要觀察目標(biāo)。入組患者中包括437例由于非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）造成輕度肝功能異常的患者，其中227例接受阿托伐他汀治療，余下210例為對(duì)照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組的心血管事件發(fā)生數(shù)為22例（10%），對(duì)照組為63例（30%），即他汀類藥物治療使心血管事件發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了68%（P<0.000 1）。此外，在肝功能正常的770例患者中，他汀類藥物治療組的心血管事件發(fā)生率為14%，對(duì)照組為23%，他汀類藥物治療使心血管事件發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了39%。相比之下，肝功能異?；颊呤褂盟☆愃幬镏委煹墨@益較肝功能正?；颊吒螅≒=0.007 4）。至于對(duì)NAFLD患者的次要觀察目標(biāo)，治療組患者的肝功能明顯改善，肝谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平降低（P<0.000 1），而對(duì)照組患者的肝谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平繼續(xù)升高。這項(xiàng)研究表明，對(duì)存在NAFLD造成肝功能異常的冠心病患者，使用他汀類藥物治療能夠同時(shí)降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和改善肝功能，同時(shí)沒(méi)有證據(jù)表明基礎(chǔ)肝功能異常會(huì)提高他汀類藥物治療引起肝臟不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

他汀類藥物治療對(duì)骨骼肌的損害

他汀類藥物引起的骨骼肌損害有一個(gè)程度從輕到重的范圍，參照2002年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)的規(guī)定，分為肌痛（肌肉疼痛或無(wú)力，伴隨或不伴隨肌酶水平升高）、肌病（肌酶水平升高>10倍正常范圍上限，伴隨肌痛癥狀）和橫紋肌溶解（肌酶水平升高且往往>10倍正常范圍上限，伴隨肌酐水平升高）。一項(xiàng)對(duì)20項(xiàng)臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)分析表明，中、低劑量他汀類藥物治療引起上述3種程度不良事件的發(fā)生率分別為190、5和1.6人/（10萬(wàn)例·年）[9]?！癙RIMO”研究表明，高劑量他汀類藥物治療可能引起10% ～ 15%的患者發(fā)生骨骼肌損害[10]。不過(guò)，有關(guān)他汀類藥物治療與骨骼肌損害間的關(guān)聯(lián)也有不同的觀點(diǎn)。一項(xiàng)對(duì)合計(jì)包括74 102例患者的35項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的薈萃分析表明，在合并癥較少的中、青年患者中，常規(guī)劑量他汀類藥物治療并未顯著提高肌痛、肌酶水平升高和橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)[11]。隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析都揭示，阿托伐他汀治療的肌肉不良事件沒(méi)有明顯的劑量依賴性（40和80 mg/d相比）[12]。一項(xiàng)對(duì)合計(jì)包括1.4萬(wàn)多例使用阿托伐他汀（10或80 mg/d）或安慰劑治療患者的49項(xiàng)臨床研究的薈萃分析顯示，使用阿托伐他汀10、80 mg/d和安慰劑治療患者的肌痛發(fā)生率分別為1.4%、1.5%和0.7%，但未見有橫紋肌溶解患者[13]。但一項(xiàng)法國(guó)觀察性研究顯示，7 924例高脂血癥患者使用高劑量阿托伐他?。?0 ～ 80 mg/d）治療，結(jié)果有14.9%的患者出現(xiàn)了肌病（不包括無(wú)癥狀的肌酸激酶水平升高）癥狀，而辛伐他?。?0 ～ 80 mg/d）、普伐他?。?0 ～ 80 mg/d）和氟伐他汀（80 mg/d）治療組的肌病發(fā)生率分別為18.2%、10.9%和5.2%[10]。多項(xiàng)研究表明，與其他他汀類藥物相比，瑞舒伐他汀40 mg/d治療的肌肉毒性沒(méi)有提高[14]。

在臨床實(shí)踐中，他汀類藥物治療確可導(dǎo)致骨骼肌損害，但綜合各研究結(jié)果看，這種不良反應(yīng)的發(fā)生率很低，老年、合并癥和高劑量他汀類藥物治療是其風(fēng)險(xiǎn)提高的3個(gè)因素。

他汀類藥物治療與癌癥發(fā)生間的關(guān)聯(lián)

有觀點(diǎn)認(rèn)為，降低LDL-C會(huì)提高癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Dale等[15]分析了26項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療對(duì)癌癥發(fā)生率沒(méi)有顯著影響（OR=1.02，95% CI為0.97 ～ 1.07），對(duì)癌癥死亡率也無(wú)顯著影響（OR=1.01，95% CI為0.93 ～ 1.09），認(rèn)為他汀類藥物治療對(duì)癌癥的影響是中性的。

他汀類藥物治療與新發(fā)糖尿病間的關(guān)聯(lián)

一項(xiàng)對(duì)1994-2009年間發(fā)表的合計(jì)包括91 140例患者的13項(xiàng)他汀類藥物隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，使用他汀類藥物治療患者的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)提高了9%[16]。這種風(fēng)險(xiǎn)在老年患者中最高，但在水溶性他汀類藥物（普伐他汀和瑞舒伐他汀）和脂溶性他汀類藥物（阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他?。╅g沒(méi)有明顯差異，似為他汀類藥物的類效應(yīng)。另一項(xiàng)薈萃分析納入了5項(xiàng)他汀類藥物隨機(jī)、對(duì)照研究，這些研究合計(jì)包括平均隨訪期為4.9年的32 752例基線無(wú)糖尿病的患者。結(jié)果表明，與中等劑量他汀類藥物治療組相比，使用高劑量他汀類藥物治療組患者的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)提高了12%，而心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低16%[17]。目前認(rèn)為，他汀類藥物治療所致的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴性。此外，基線空腹血糖水平、體質(zhì)指數(shù)、空腹甘油三酯水平升高和高血壓都是新發(fā)糖尿病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。同時(shí)存在上述4個(gè)危險(xiǎn)因素的患者的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)為25%，而無(wú)危險(xiǎn)因素者的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)僅為2%。與未發(fā)生糖尿病的患者相比，新發(fā)糖尿病患者的主要心血管事件發(fā)生率沒(méi)有明顯增加。

綜合以上研究結(jié)果可見，他汀類藥物治療對(duì)心血管的保護(hù)作用大于新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)無(wú)明顯心血管危險(xiǎn)因素且糖耐量異常患者需密切監(jiān)測(cè)其血糖水平。

結(jié)語(yǔ)

目前認(rèn)為，使用中、低劑量他汀類藥物治療的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)很低，但臨床上仍需予于監(jiān)測(cè)。當(dāng)存在大劑量用藥、老年、合并癥和藥物相互作用等危險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)對(duì)患者密切監(jiān)測(cè)。對(duì)基礎(chǔ)肝功能異常的患者，給予他汀類藥物治療前應(yīng)評(píng)估其肝臟病變的性質(zhì)和心血管風(fēng)險(xiǎn)，如覺利大于弊，可在進(jìn)行保肝治療和密切監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)上慎用他汀類藥物。但對(duì)有活動(dòng)性肝病的患者，不建議使用他汀類藥物。他汀類藥物對(duì)絕大多數(shù)患者是安全、有效的，臨床實(shí)踐中不需為預(yù)防不良事件而減少他汀類藥物使用。不過(guò)，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)考慮到他汀類藥物的一級(jí)預(yù)防作用尚未得到確認(rèn)，故須評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-益處比并在用藥期間加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

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（收稿日期：2014-07-10）