王麗芳 高 蔚 蘇 欣

40例免疫缺陷隱球菌病臨床分析

王麗芳 高 蔚 蘇 欣

目的 通過(guò)分析免疫缺陷隱球菌病的臨床特點(diǎn), 提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。方法 回顧性收集2001年1月~2013年3月南京軍區(qū)南京總醫(yī)院確診的免疫缺陷隱球菌病病例40例。分析其臨床特點(diǎn)、治療、預(yù)后, 并得出結(jié)論。結(jié)果 40例患者2例因體檢發(fā)現(xiàn)肺部占位就診, 其余38例均因出現(xiàn)臨床癥狀就診, 其中最常見(jiàn)的為發(fā)熱23例(57.5%), 頭痛14例(35.0%), 惡心、嘔吐10例(25.0%),咳嗽7例(17.5%)；經(jīng)治療完全或部分緩解15例(37.5%), 進(jìn)展3例(7.5%), 死亡22例(55.0%)。結(jié)論免疫缺陷隱球菌病病情重, 死亡率高, 應(yīng)早診斷、規(guī)范治療。

隱球菌??；臨床特點(diǎn)；治療；預(yù)后

近年來(lái)免疫缺陷合并隱球菌病的發(fā)病率有逐年增加的趨勢(shì)。而人們對(duì)本病的認(rèn)識(shí)有限, 因此臨床發(fā)生誤診、漏診的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生, 導(dǎo)致對(duì)本病的診斷延誤。因而有必要進(jìn)一步認(rèn)識(shí)免疫缺陷隱球菌病的臨床特征, 提高本病的診治水平。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 收集南京軍區(qū)南京總醫(yī)院2001年1月~2013年3月確診的免疫缺陷隱球菌病40例, 從該院病理科、病案室和微生物室分別以“隱球菌”、“隱球菌病”等為檢索詞收集資料, 并用電話隨訪的方式了解患者的治療和預(yù)后。所有病例均為確診病例［1］。

1.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)工作組2012年制定的“侵襲性真菌感染質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)”［2］分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展、死亡。根據(jù)患者實(shí)際治療與2010年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)隱球菌病臨床實(shí)踐指南更新(以下簡(jiǎn)稱指南)［3］推薦的治療方案間的符合狀況, 將免疫缺陷隱球菌病治療結(jié)果分為完全符合、基本符合及不符合。完全符合：所選藥物及療程與“指南”推薦的藥物與療程完全一致；基本符合：所選藥物為首選或次選藥物, 療程大于“指南”推薦療程的60%；不符合：所選藥物及療程均與“指南”推薦的方案不一致。

1.3 病情嚴(yán)重度判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)APACHE II評(píng)分標(biāo)準(zhǔn), 將免疫缺陷隱球菌病分為輕中癥組(0~9分)及重癥組(≥10分)。共有40例臨床資料完整的免疫缺陷隱球菌病病例行APACHE II評(píng)分來(lái)判斷病情嚴(yán)重度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS14.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行處理, 計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 40例中, 男性21例(52.63%), 女性19例(47.37%), 男女比例為1.11:1。發(fā)病年齡從21~73歲不等, 平均年齡37歲。40例中累及腦部者24例(60.0%), 累及肺部者17例(42.5%), 累及血液者4例(10.0%), 累及皮膚者4例(10.0%)。40例中腎移植術(shù)后11例, 系統(tǒng)性紅斑狼瘡9例, HIV 5例, 長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素5例, 惡性腫瘤5例, 腎臟疾病伴腎功能不全5例。

2.2 臨床癥狀及體征 40例中2例因體檢發(fā)現(xiàn)肺占位就診, 38例因出現(xiàn)臨床癥狀就診, 其中常見(jiàn)的為發(fā)熱23例(60.53%),頭痛14例(36.84%), 惡心、嘔吐10例(26.32%), 咳嗽7例(18.42%), 意識(shí)模糊3例(7.90%), 腹瀉3(7.90%)例, 視力模糊2例(5.26%), 胸悶1例(2.63%)。

2.3 乳膠凝集試驗(yàn)

2.3.1 發(fā)病部位 40例中行隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)者15例(37.5%)。其中單純累及腦部者4例, 單純累及肺部者4例, 單純累及血液者2例, 累及肺、腦者2例, 累及血、腦者1例, 累及皮膚、肺者1例, 同時(shí)累及肺、腦、血、皮膚者1例。

2.3.2 敏感度 15例行隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)的患者中15例陽(yáng)性(100%), 提示其敏感度為100%。

2.3.3 抗原滴度水平 12例中滴度≥1:32者10例, ≥1:16者3例, ≥1:8者2例(單純累及肺、腦各1例)。

2.4 腦脊液檢查 累及腦部的24例免疫缺陷隱球菌病患者中行腦脊液檢查者21例。

2.4.1 常規(guī) 21例患者中, 壓力升高(>200 mmH2O)者12例(57.1%), 正常者9例(42.9%)；白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常者6例(28.6%),臨界值(5~10×106/L)者2例(9.5%), 輕度升高者(11~100×106/L) 7例(33.3%), 中度升高者(101~500×106/L) 5例(23.8%), 重度升高者(3600×106/L)1例(4.76%)。其中7例做了分類, 以單核細(xì)胞為主者5例, 以分葉核細(xì)胞為主者2例。

2.4.2 生化 21例行腦脊液檢查的患者中, 糖定量正常者3例(14.3%), 降低者(<2.5)18例(85.7%), 其中明顯減低者(<0.8)1例；氯化物定量正常者4例(19.5%), 輕度降低者12例(110~119 mmol/L)(57.1%), 重度降低者(<99 mmol/L)5例(23.8%)；蛋白定量正常者6例(28.6%), 輕度升高者(0.5~1.0 g/L)7例(33.3%),中度升高者(1.0~2.0 g/L)4例(19.0%), 重度升高者(>2.0 g/L)4例(19.0%)。

2.4.3 隱球菌 21例患者中行腦脊液墨汁染色者21例, 涂片找見(jiàn)隱球菌者19例(90.5%), 培養(yǎng)見(jiàn)隱球菌者9例(42.9%)；涂片及培養(yǎng)均找見(jiàn)隱球菌者4例(19.0%)。

2.5 診斷方式

2.5.1 誤診情況 40例中有28例(70.0%)被誤診, 其中最常見(jiàn)的為病毒性腦膜炎9例(32.1%), 結(jié)核性腦膜炎7例(25.0%), 肺炎5例(17.9%), 肺結(jié)核3例(10.7%)。

2.5.2 發(fā)病至確診時(shí)間及發(fā)病地點(diǎn) 40例中, 發(fā)病至確診時(shí)間2~58 d, 中位時(shí)間26.3 d。40例發(fā)病地點(diǎn)均為院外。

2.5.3 確診方式 40例患者中, 累及腦部者24例, 腦脊液墨汁染色陽(yáng)性者19例(47.5%), 腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性者9例(22.5%)。腦脊液涂片及培養(yǎng)均陽(yáng)性者4例(10.0%)。累及肺部者17例, CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺確診者12例(70.6%)為CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢確診, 4例(23.5%)經(jīng)手術(shù)確診, 1例(5.9%)經(jīng)纖維支氣管鏡活檢確診。

2.6 治療及預(yù)后 40例中有40例行APACHE II評(píng)分。輕中癥組(0~9分)13例, 重癥組(≥10分)27例。40例中死亡22例(APACHE II評(píng)分0~9分者4例, 10~20分者18例)。

2.6.1 不同病情者實(shí)際治療與“指南” 推薦治療符合情況及預(yù)后, 見(jiàn)表1及表2。

表1 13例輕中癥免疫缺陷隱球菌病實(shí)際治療與“指南”推薦治療間的符合情況與預(yù)后

表2 27例重癥組免疫缺陷隱球菌病者實(shí)際治療與“指南”推薦治療間的符合情況與預(yù)后

2.6.2 不同免疫狀態(tài)隱球菌腦膜炎的治療及預(yù)后

2.6.2.1 HIV感染者 5例HIV患者3例未予抗真菌治療,入院后數(shù)天即死亡；1例予氟康唑0.4 g靜脈滴注2 d后死亡；另1例予兩性霉素B應(yīng)用半月后死亡。

2.6.2.2 器官移植者 11例器官移植患者, 死亡7例, 進(jìn)展3例, 好轉(zhuǎn)1例。

2.7 累及不同部位隱球菌病患者的預(yù)后 見(jiàn)表3。

表3 40例免疫缺陷隱球菌病患者的預(yù)后［n(%)］

3 討論

隱球菌病是由隱球菌引起的一種急性、亞急性或慢性真菌病。它常累及呼吸系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。隱球菌包括37個(gè)種和8個(gè)變種, 其中主要的致病菌是新生隱球菌, 其他少見(jiàn)的可致病的隱球菌有白色隱球菌和勞倫提隱球菌［4］。新生隱球菌是一種腐物寄生性酵母菌, 廣泛分布于世界各地, 可以從土壤、鴿糞和水果中分離出來(lái), 鴿糞是隱球菌病最重要的傳染源［5］。國(guó)內(nèi)研究數(shù)據(jù)［6］表明隱球菌屬已成為侵襲性真菌感染位居第三位的病原體。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道, 本病好發(fā)于成年人, 男性多于女性, 兒童及老年人發(fā)病較少［7］, 本組研究數(shù)據(jù)顯示, 發(fā)病平均年齡37歲, 男女比例為1.11:1(21:19), 男性略多于女性, 這與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

既往文獻(xiàn)認(rèn)為免疫缺陷隱球菌病的臨床癥狀無(wú)特異性,但本組研究數(shù)據(jù)顯示本病還是有一定的臨床特征的。累及肺部者, 臨床癥狀以咳嗽多見(jiàn)；累及腦部者, 臨床癥狀以頭痛,發(fā)熱, 惡心、嘔吐多見(jiàn)。

近年來(lái)應(yīng)用隱球菌乳膠凝集試驗(yàn)檢測(cè)隱球菌莢膜多糖抗原作為一種簡(jiǎn)便、快捷、敏感度強(qiáng)的檢測(cè)方法, 在臨床上越來(lái)越多的被使用。它可以從血液、腦脊液、胸水、痰液、支氣管肺泡灌洗液等部位檢測(cè)到［8］, 國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道乳膠凝集試驗(yàn)敏感度高達(dá)93%以上［9,10］。本組研究數(shù)據(jù)顯示40例患者中行隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)的有15例, 其中陽(yáng)性者15例, 提示隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)敏感度為100%。說(shuō)明隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)可以作為免疫缺陷隱球菌病的篩選。

免疫缺陷隱球菌病誤診率很高。40例中有28例(70.0%)被誤診, 其中累及腦部者易誤診為病毒性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎；而累及肺部者易誤診為肺炎、肺結(jié)核。故臨床醫(yī)師在臨床工作中需高度重視, 要想到隱球菌病的可能, 盡可能的減少誤診、漏診。

24例累及腦部的免疫缺陷隱球菌病患者中, 腦脊液墨汁染色陽(yáng)性者19例(79.2%), 腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性者9例(37.5%)。說(shuō)明腦脊液墨汁染色在隱球菌腦膜炎的診斷中具有重要的意義。

17例累及肺部的免疫缺陷隱球菌病患者的確診主要依靠病理, 其中12例(70.6%)經(jīng)CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺送病理確診。4例(23.5%)經(jīng)手術(shù)切除送病理確診, 1例(5.9%)經(jīng)纖維支氣管鏡活檢送病理確診；另TSUKADA等［11］報(bào)道CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢對(duì)于肺內(nèi)結(jié)節(jié)的診斷敏感度為80%~90%, 特異度100%。這些均說(shuō)明CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺對(duì)于肺隱球菌病的診斷具有重要意義。

本組研究數(shù)據(jù)顯示13例輕中癥組患者與27例重癥組患者實(shí)際治療與“指南”［1］推薦的治療方案不符合的死亡例數(shù)多, 說(shuō)明對(duì)于免疫缺陷隱球菌病的治療需嚴(yán)格按照“指南”［1］推薦的方案來(lái)治療。

5例HIV患者均死亡。死亡原因均為腦疝。說(shuō)明HIV并發(fā)隱球菌病者病死率高。

總之, 免疫缺陷隱球菌病病死率高, 在腦膜炎、肺炎、肺結(jié)核的免疫缺陷患者中, 要想到隱球菌病的可能, 并力爭(zhēng)做到早期診斷, 同時(shí)參照“指南”規(guī)范治療, 可有效降低本病的病死率。

［1］ 溫海.隱球菌感染診治專家共識(shí).中國(guó)真菌學(xué)雜志, 2010, 5(2): 65-68.

［2］ 侵襲性真菌感染質(zhì)量控制.中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(工作組討論稿), 2012.

［3］ Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al.Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the Infectious diseases society of america.Clin Infect Dis, 2010, 50(3):291-322.

［4］ Khawcharoenpom T, Apisarnthanarak A, Mundy LM.Non--neoformans cryptococeal infections：a systematic re-rview.Infection, 2007, 35(2):51-58.

［5］ Revenga F, Paricio IF, Merino FJ.Primary cutaneous cryptococcosis in an immunocompetent host：case report and review of theliterature.Dermatology, 2002, 204(2):145, 149.

［6］ 劉又寧, 佘丹陽(yáng), 孫鐵英.中國(guó)1998年至2007年臨床確診的肺真菌病患者的多中心回顧性調(diào)查.中華結(jié)核和呼吸雜志, 2011, 2(34):86-90.

［7］ 于洪志, 吳琦.國(guó)內(nèi)肺隱球菌病臨床資料匯總分析.西南軍醫(yī), 2009, 11(4):606-608.

［8］ 施毅.肺隱球菌病的診治.中華結(jié)核和呼吸雜志, 2009, 32(7):551-554.

［9］ MU XD, LI RY, WAN Z, et al.The diagnostic value of serum latex agg Glutination test for pulmonary cryptococcosis.Chinese journal of Tuberculous and Respiratory Diseases, 2008, 31(10):360-363.

［10］ Wang LX, Shi LB, Chen WS, et al.Detection of capsular polysaccharide Antigen by latex agglutination test for early diagnosis of meningitis or pneumoniacaused by cryptococcus neoformans.Laboratory Medicine, 2008(23):55-57.

［11］ 牛艷艷.肺隱球菌病的臨床、病理和影像學(xué)診斷.臨床放射學(xué)雜志, 2007, 26(3):308-309.

Clinical analysis of 40 cases of immunodeficiency cryptococcosis WANG Li-fang, GAO Wei, SU Xin.

Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Nanjing University, Clinical School of Medicine/Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command; Affiliated Drum Tower Hospital Group Suqian People's Hospital, Nanjing 210002, China

Objective To investigate the clinical characteristics, treatment and prognosis of immunodeficiency cryptococcosis and strengthen the recognition to this disease.Methods From Jaunary 2001 to March 2011, 40 cases of clinical diagnosis of immunodeficiency cryptococcosis were collected from Nanjing General Hospital of Nanjing military area.The clinical features, treatment and prognosis were analyzed, moreover, a conclusion was drawn.Results Of 40 cases, 2 cases for medical examination found lung placeholder.The 38 patients had clinical symptoms.The most common symptom was fever 23 cases(57.5%).The following was headache 14 cases(35.0%), cough 7 cases(17.5%), nausea and vomiting 10 cases(25.0%).Among all the 40 subjects, 15 cases (37.5%) appeared complete or partial remission after treatment, 3 cases(7.5%) progressed, 22 cases(55.0%) died.Conclusion The clinical manifestations of immunodeficiency cryptococcosis seems untypical, and the mortality rate is high.It is effective to decrease the mortality rate through early diagnosis and standardized treatment.

Cryptococcal disease; Clinical features; Treatment; Prognosis

2014-03-13］

江蘇省衛(wèi)生廳科技項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：H201060)

210002 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院/南京軍區(qū)南京總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科(蘇欣)；南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷市人民醫(yī)院(王麗芳 高蔚)

蘇欣